近日，浩博醫(yī)藥宣布，其自主研發(fā)擬用于慢性乙型肝炎治療的在研新藥AHB-137注射液已獲藥品審評中心（CDE）納入突破性治療藥物品種。AHB-137被納入突破性治療藥物品種，是基于其兩項正在進行的臨床試驗數(shù)據(jù)，即國際多中心I期臨床研究（NCT05717686）和在中國大陸地區(qū)開展的I/IIa 期臨床研究（NCT06115993）。

AHB-137（試驗登記號NCT05717686）臨床試驗詳情

AHB-137注射液是一款具有潛力成為慢性乙型肝炎功能性治愈基石的非偶聯(lián)型的反義寡核苷酸（ASO）藥物，也是浩博醫(yī)藥自主研發(fā)的首個進入臨床試驗的創(chuàng)新藥物，目前已經(jīng)進入II 期臨床研究階段，國內(nèi)IIa期臨床試驗的慢乙肝受試者入組日前也已全部完成。

1.納入突破性治療藥物品種的在研乙肝新藥

據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，AHB-137被納入突破性治療藥物品種后，我國被納入突破性治療藥物品種的在研乙肝新藥數(shù)量達到了7款，還包括強生旗下楊森公司的JNJ-56136379片，處于II期臨床階段；騰盛博藥的注射用BRII-877(VIR-3434)和BRII-835 (VIR-2218)注射液、BRII-179 (VBI-2601)注射液，其中最高研發(fā)階段處于II期臨床；GSK公司的Bepirovirsen（GSK3228836/GSK836注射液）和JNJ-73763989（GSK-5637608，JNJ-3989）注射劑，GSK3228836目前正在進行3期臨床試驗，JNJ-3989處于II期臨床。

納入突破性治療藥物品種的在研乙肝新藥查詢

其中，JNJ-73763989注射液和BRII-835注射液屬于RNAi類藥物，AHB-137注射液和GSK3228836注射液屬于反義寡核苷酸（ASO）類藥物，注射用BRII-877屬于中和性抗體類藥物，BRII-179注射液則屬于治療性乙肝疫苗，JNJ-56136379片是阻止乙型肝炎病毒復(fù)制的衣殼組裝調(diào)節(jié)劑(CAM)。不過，遺憾的是JNJ-6379由于II期臨床效果不及預(yù)期，目前已經(jīng)被終止臨床研究。

2. 病毒性肝炎大國，慢性乙肝可以治愈嗎？

我國是病毒性肝炎高發(fā)大國，疾病負擔(dān)沉重。其中，乙型肝炎（HBV）和丙型肝炎（HCV）最為常見，也是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要原因。目前，乙肝病毒攜帶者約有8600萬，肝癌每年新增達41萬，高達92%的肝癌是由乙肝病毒感染所致。

在過去，慢性乙肝在很多人的眼中都被視為"不治之癥"。而現(xiàn)在，隨著臨床診療的進步，乙肝患者只要及時治療、定期檢查，大多數(shù)情況下不會發(fā)展到肝硬化和肝癌。對于感染者來說，最關(guān)注的問題就是慢性乙肝可以治愈嗎？

"乙肝治愈"的概念是近幾年提出的，是指經(jīng)過治療的慢性乙肝患者停止治療后，仍保持乙肝表面抗原陰性、HBV DNA檢測不到、肝功能指標(biāo)正常的狀態(tài)。目前雖然還沒有根除乙肝病毒的特效藥，但是通過抗病毒治療，可以有效抑制乙肝病毒復(fù)制、減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，控制病情進展，對于部分適合條件的患者，可以達到臨床治愈，又稱功能性治愈。

目前，抗病毒藥物主要有口服核苷（酸）類似物和干擾素注射劑。對于部分核苷（酸）類似物經(jīng)治的慢乙肝患者屬于優(yōu)勢人群（優(yōu)勢人群是指：HBVDNA低于檢測下限，HBsAg＜1500IU/ml且HBeAg陰性的患者），聯(lián)合干擾素可使部分患者獲得臨床治愈，并且，有研究顯示干擾素還可能降低乙肝病毒相關(guān)肝癌的發(fā)生率。

3. 全球在研乙型肝炎新藥研發(fā)現(xiàn)狀

然而，乙肝臨床治愈并不容易，如果把乙肝的治療過程比作體育比賽，那么乙肝臨床治愈的患者，就好比比賽中那些鳳毛麟角的"金牌"選手，是真正的幸運兒。

近年來，隨著對各種機制和藥物靶點的探索不斷深化，許多針對乙型肝炎病毒生命周期和免疫系統(tǒng)的新藥研發(fā)取得顯著進展，為乙型肝炎的功能性治愈帶來了希望。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫不完全統(tǒng)計，目前全球在研乙型肝炎新藥（active藥物）超170個，其中約有39.74%的乙型肝炎新藥仍處于臨床I期或臨床前研究階段，13.69%處于臨床Ⅱ期研究階段，進入臨床Ⅲ期的僅3.04%。

全球在研乙型肝炎新藥（active藥物）研發(fā)階段分布

目前，針對乙型肝炎病毒（HBV）的藥物研發(fā)主要集中在兩大方向：一是靶向HBV生命周期的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，二是通過調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)來增強對病毒的清除能力。

（1）靶向HBV生命周期

? 進入抑制劑：阻止病毒粒子進入宿主細胞。Bulevirtide（Myrcludex B）是第一個靶向NTCP的HBV進入抑制劑。

? cccDNA抑制劑

1）基因編輯：利用CRISPR-Cas9等技術(shù)直接編輯宿主細胞內(nèi)的cccDNA。

2）表觀遺傳修飾：通過改變cccDNA的表觀遺傳狀態(tài)，抑制其轉(zhuǎn)錄活性。

3）失穩(wěn)劑：促進cccDNA的降解，減少病毒復(fù)制模板。

相關(guān)藥物包括EBT107、PBGENE-HBV、CBEs、ABEs、ccc_R08、TUNE-401等。

? RNA干擾

1）小干擾RNA (siRNA)：通過RNA干擾機制降解HBV mRNA，抑制病毒蛋白表達。代表性藥物包括VIR-2218, JNJ-3 989, Xalnesiran等。

2）反義寡核苷酸 (ASO)：特異性結(jié)合HBV RNA，阻止其翻譯。代表型藥物是GSK3228836（GSK836、Bepirovirsen），目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。

? 衣殼抑制劑：干擾病毒衣殼組裝，阻礙病毒成熟過程。甲磺酸莫非賽定（GLS4）是全球首個進入III期臨床的核衣殼抑制劑。

? HBsAg抑制劑

核酸聚合物 (NAPs)：通過與HBsAg結(jié)合，降低其血清水平，從而減少病毒抗原性。

（2）靶向宿主免疫系統(tǒng)

? 治療性疫苗：激發(fā)或增強宿主對HBV的特異性免疫應(yīng)答。

? 單克隆抗體：通過中和病毒或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來抑制HBV感染。

? 凋亡誘導(dǎo)劑：促進感染HBV的肝細胞凋亡，減少病毒復(fù)制場所。

? 先天免疫激活劑

Toll樣受體 (TLR)-7/8激動劑：通過激活先天免疫系統(tǒng)，增強機體對HBV的清除能力。

? 免疫檢查點抑制劑

PD-1/PD-L1抑制劑：阻斷PD-1/PD-L1相互作用，恢復(fù)T細胞功能，增強抗病毒免疫反應(yīng)。

? HBV特異性免疫重建

T細胞免疫調(diào)節(jié)劑：通過調(diào)節(jié)T細胞活性，增強針對HBV的免疫清除能力。

4. 治療乙肝新藥最新消息--GSK836、GLS4

（1）GSK836/GSK3228836

如果說到乙肝治愈在研明星藥物，最受關(guān)注的肯定是葛蘭素史克（GSK）的Bepirovirsen（GSK3228836/GSK836），它是一款在研的反義寡核苷酸藥物（ASO），目前處于III期臨床試驗階段，具有功能性治愈慢性乙型肝炎的潛力。

藥融云數(shù)據(jù)庫可查詢GSK3228836臨床試驗最新信息

Bepirovirsen的Ⅱb期臨床試驗（B-Clear）結(jié)果顯示：每周300 mg GSK836治療24周可使26%的NAs經(jīng)治和29%的初治CHB患者獲得HBsAg清除及HBV DNA陰轉(zhuǎn)，但隨訪24周后這一比例分別降至9%和10%，復(fù)發(fā)率高（>60%），持久性欠佳。PEG-IFNα、治療性疫苗等可有效激活體內(nèi)免疫，誘導(dǎo)抗-HBs的產(chǎn)生以維持HBsAg清除。一項Ⅱ期研究結(jié)果顯示，NAs經(jīng)治患者采用GSK836治療24周或12周后序貫PEG-IFNα治療24周，實現(xiàn)HBsAg清除且HBV DNA陰轉(zhuǎn)的比例分別為22%和17%，停藥24周后這一比例分別為9%和15%。GSK3228836序貫PEG-IFNα治療可以顯著降低復(fù)發(fā)率，且序貫的時間越早，復(fù)發(fā)率越低。

近日，據(jù)官方信息稱葛蘭素史克（GSK）將進行一項在研乙肝新藥GSK3228836用于乙肝病毒與HIV合并感染者的2期臨床試驗(B-Focus研究)。

B-Focus研究為一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估Bepirovirsen 在使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HBV/HIV合并感染者中的療效和安全性，用藥療程預(yù)計為24周。研究將招募150名患者作為受試者，預(yù)計會在9月份開始受試者的招募。

（2）GLS4/GLS-4-JHS

甲磺酸莫非賽定（GLS-4/GLS-4-JHS）是由東陽光藥業(yè)自主研發(fā)的一款二氫嘧啶類藥物，按作用機制屬于靶向HBV核衣殼蛋白裝配抑制劑，可呈劑量依賴性減少病毒衣殼的正確組裝，加速異常衣殼形成，從而強烈抑制HBV的復(fù)制和成熟病毒顆粒的產(chǎn)生。

GLS-4基本信息查詢

GLS4是全球首個進入臨床III期的衣殼抑制劑，IIIa期研究目的是評估GLS4/RTV聯(lián)合NA治療慢乙肝患者的有效性，但主要療效指標(biāo)并非HBsAg清除，而是完成治療時的HBV DNA抑制情況。IIb期研究發(fā)現(xiàn)不管是初治還是NA經(jīng)治患者的HBsAg下降幅度均較低，分別為0.69和0.1 log10 IU/mL。GLS4聯(lián)合ETV相比ETV單藥在HBsAg下降方面無優(yōu)勢，GLS4并非降低HBsAg的優(yōu)勢藥，可能在未來高病毒載量患者中與ETV聯(lián)合會有一定優(yōu)勢。

隨著全球范圍內(nèi)對乙型肝炎病毒研究的不斷深入，治療乙肝的新藥研發(fā)正以前所未有的速度推進，每一份新的突破都牽動著無數(shù)人的心弦。治療乙肝新藥最新消息不僅為患者帶來了新的希望，也為整個生物醫(yī)藥行業(yè)注入了新的活力。未來，隨著更多創(chuàng)新藥物的研發(fā)和上市，慢性乙肝的臨床治愈將不再是遙不可及的夢想，而是一個即將成為現(xiàn)實的愿景。

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