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21種治療多發(fā)性硬化癥(MS)的藥物

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月12日 12:18

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多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的自身免疫病，是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的最常見的免疫介導(dǎo)的疾病。導(dǎo)致一系列體征和癥狀，包括身體，精神和精神疾病。特定癥狀可能包括復(fù)視，一只眼睛失明，肌肉無(wú)力，感覺不適或協(xié)調(diào)。

1868年，多發(fā)性硬化癥由Jean-Martin Charco 首次描述。2018年5月11日，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，多發(fā)性硬化被收錄。

盡管尚無(wú)治愈多發(fā)性硬化癥的方法，但已證明多種療法有幫助。治療的主要目的是在發(fā)作后恢復(fù)功能，預(yù)防新發(fā)作和預(yù)防殘疾。

治療藥物

1、甲潑尼龍（Methylprednisolone，MPL）

即甲基強(qiáng)的松龍：皮質(zhì)類固醇藥物，用于抑制免疫系統(tǒng)和減少炎癥。多發(fā)性硬化癥急性發(fā)作期間，大劑量靜脈注射皮質(zhì)類固醇是常用的治療方法，口服皮質(zhì)類固醇似乎具有相似的療效和安全性。盡管通常在短期內(nèi)可有效緩解癥狀，但皮質(zhì)類固醇激素治療似乎對(duì)長(zhǎng)期恢復(fù)無(wú)重大影響。對(duì)血漿皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的嚴(yán)重發(fā)作的后果可能是可以治療的。

復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化（RRMS）

2、干擾素-β-1a（interferon-β-1a，IFN-β-a）

干擾素-β-1a 是一種細(xì)胞因子干擾素用于治療家族多發(fā)性硬化（MS）。有聲稱干擾素可使MS復(fù)發(fā)率降低約18-38％，聲稱干擾素如果提早開始并在疾病期間持續(xù)下去，可能會(huì)減慢疾病的進(jìn)展。尚未證明干擾素β會(huì)減慢殘疾的進(jìn)展。干擾素不能治愈MS，尚無(wú)已知的治愈方法。以下為不同品牌的干擾素-β-1a：

2.1 Avonex ：1996年在美國(guó)和1997年在歐洲獲得批準(zhǔn)，并在全球80多個(gè)國(guó)家注冊(cè)。它是美國(guó)最早治療MS的干擾素，約占整個(gè)市場(chǎng)的40％，在歐洲，約占整個(gè)市場(chǎng)的30％。它是由Biogen 生物技術(shù)公司生產(chǎn)的，最初根據(jù)美國(guó)的《孤兒藥法案》受到競(jìng)爭(zhēng)保護(hù)。Avonex以三種配方出售：需要復(fù)原的凍干粉末，預(yù)混合的液體注射器套件和一支筆；通過肌肉注射每周一次。

2.2 Rebif（利比） ：是一種疾病改良藥物（DMD），用于在臨床分離的綜合征以及復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的情況下治療多發(fā)性硬化癥，與人體產(chǎn)生的干擾素β蛋白相似。根據(jù)《孤兒藥法案》的規(guī)定，是由默克雪蘭諾公司和輝瑞公司在美國(guó)共同銷售的。

1998年在歐洲獲得批準(zhǔn)2002年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)2005年在中國(guó)獲批，目前售價(jià)660元（22μg(6MIU)/預(yù)充式/支）

此后，它已在包括加拿大和澳大利亞在內(nèi)的全球90多個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)。2016年1月起，EMD Serono在美國(guó)就擁有Rebif的獨(dú)家權(quán)利。Rebif 每周通過皮下注射給藥 3次，并且可以在室溫下保存長(zhǎng)達(dá)30天。

2.3 CinnoVex ：伊朗以生物類似藥產(chǎn)。以凍干粉形式并與注射用蒸餾水一起出售。Cinnovex是由Fraunhofer研究所與CinnaGen合作開發(fā)的，并且是Fraunhofer實(shí)驗(yàn)室中首個(gè)被批準(zhǔn)用作生物仿制藥/生物類似藥物的治療性蛋白質(zhì)。有數(shù)項(xiàng)臨床研究證明CinnoVex和Avonex的相似性。目前，德國(guó)不倫瑞克的Vakzine Projekt Management（VPM）GmbH正在研究一種水溶性更高的變體。

2.4 Plegridy（peginterferon beta-1a）

Plegridy（聚乙二醇化干擾素β-1a）是唯一被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）的聚乙二醇干擾素，于2014年首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。Plegridy已在60多個(gè)國(guó)家/地區(qū)有售。

3、干擾素-β-1b（interferon-β-1b，IFN-β-b）

干擾素-β-1b是干擾素家族中的一種細(xì)胞因子，用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的復(fù)發(fā)緩解型和繼發(fā)性進(jìn)展型。被批準(zhǔn)在第一次MS發(fā)作后使用。密切相關(guān)的是干擾素-β-1a ，也用于MS，其藥物特性非常相似。

商業(yè)品牌包括：

3.1 Betaferon / Betaseron（Bayer/拜爾收購(gòu)先靈公司后獲得）3.2 Extavia（諾華制藥2009年推出）3.3 愛維治 (注射用重組人干擾素β-1b)3.4 倍泰龍（注射用重組人干擾素β-1b）德國(guó)Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co.KG，中國(guó)售價(jià)￥2950.00（0.3mg*5支）

4、格拉替雷（Glatiramer）

也稱為Copolymer 1，Cop-1或Copaxone，是用于治療多發(fā)性硬化癥的一種免疫調(diào)節(jié)藥物。醋酸格拉替雷在美國(guó)被批準(zhǔn)用于減少?gòu)?fù)發(fā)的頻率，但不能減少殘疾的進(jìn)展。觀察性研究（但不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）表明，它可以減少殘疾的進(jìn)展。雖然確鑿多發(fā)性硬化的診斷需要有兩次或兩次以上癥狀和體征的病史，醋酸格拉替雷被批準(zhǔn)用于治療預(yù)期診斷的首發(fā)，還用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。通過皮下注射給藥。

2010年，Cochrane審查得出結(jié)論，醋酸格拉替雷在“復(fù)發(fā)相關(guān)的臨床結(jié)果”中具有部分功效，但對(duì)疾病的進(jìn)展沒有影響。格拉替雷被FDA批準(zhǔn)用于減少?gòu)?fù)發(fā)的頻率，但不能減少殘疾的進(jìn)展。2015年，Teva（梯瓦）開發(fā)了一種40mg長(zhǎng)效制劑，將所需注射量減少到每周三劑。2015年，諾華子公司Sandoz（山德士）開始銷售Glatopa，這是最初的Teva 20 mg制劑的仿制藥版本，需要每天注射。2017年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了仿制藥，該仿制藥由NATCO Pharma（納科）在印度生產(chǎn)，并由荷蘭的Mylan（邁蘭）進(jìn)口和銷售。2018年2月，Sandoz（山德士）的仿制藥獲得了FDA的批準(zhǔn)。

5、米托蒽醌（Mitoxantrone）

米托蒽醌是一種蒽醌類的抗腫瘤劑。

米托蒽醌用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，急性髓細(xì)胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤。它提高了患急性淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)的兒童的存活率。米托蒽醌和潑尼松的組合被批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的二線治療。直到最近，這種組合才是治療的第一線。更好的是多西紫杉醇和潑尼松的組合可提高生存率并延長(zhǎng)無(wú)病期。米托蒽醌還用于治療多發(fā)性硬化癥（MS），特別是繼發(fā)性多發(fā)性硬化癥。在沒有治愈方法的情況下，米托蒽醌可有效地減緩繼發(fā)進(jìn)展型MS的進(jìn)程，并延長(zhǎng)復(fù)發(fā)緩解型MS和進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間。

商業(yè)品牌包括：

5.1 恒恩 (注射用鹽酸米托蒽醌) ￥66.00（5mg）5.2 米西寧 (鹽酸米托蒽醌注射液)（5ml:5mg）

6、那他珠單抗 (Natalizumab)

納他珠單抗是重組α4-整合素(淋巴細(xì)胞表面的蛋白)單克隆抗體。用于治療多發(fā)性硬化癥和克羅恩氏病。他珠單抗可有效治療兩種疾病的癥狀，預(yù)防多發(fā)性硬化癥患者的復(fù)發(fā)，視力喪失，認(rèn)知能力下降并顯著改善生活質(zhì)量，以及增加緩解率并預(yù)防多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)。

2004年，納他珠單抗獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。單藥治療盡量避免進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML），會(huì)造成死亡。FDA沒有從市場(chǎng)上撤回該藥物，因?yàn)樗呐R床益處大于所涉及的風(fēng)險(xiǎn)。

商業(yè)品牌包括：

6.1 Tysabri（以前命名ANTEGREN）

7、芬戈莫德（Fingolimod）

別名芬戈利德，商品名Gilenya，是諾華制藥開發(fā)的免疫調(diào)節(jié)藥物，主要用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）。芬戈莫德是一種鞘氨醇-1-磷酸受體(SP1) 調(diào)節(jié)劑，能隔離淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞，阻止它們促進(jìn)自身免疫反應(yīng)。在兩年時(shí)間內(nèi)，將復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)率降低了約一半。也可用于慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)病。諾華（Novartis）公司開發(fā)的芬戈莫德是第一代S1P受體調(diào)節(jié)劑。

1992年，芬戈莫德由Yoshitomi Pharmaceuticals首次合成，代號(hào)為FTY720。

2010年9月，芬戈莫德成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一種口服疾病緩解藥物，可減少?gòu)?fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的復(fù)發(fā)并延遲殘疾進(jìn)展。

2011年3月，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)芬戈莫德在歐盟的使用。

2015年，專利局撤銷了諾華的專利聲明，2019年仿制藥即可進(jìn)入市場(chǎng)。

S1P在控制淋巴細(xì)胞進(jìn)出淋巴結(jié)方面起到重要的作用。在血循環(huán)和淋巴循環(huán)系統(tǒng)中流動(dòng)的淋巴細(xì)胞會(huì)不斷進(jìn)出淋巴結(jié)，而S1P是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞遷移出淋巴結(jié)的信號(hào)。如果S1P受體的功能受到影響，淋巴細(xì)胞會(huì)因?yàn)闊o(wú)法識(shí)別遷移出淋巴結(jié)的信號(hào)，而在淋巴結(jié)中大量駐留。這因此會(huì)降低能夠遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，攻擊髓鞘的炎癥性淋巴細(xì)胞的數(shù)量，降低髓鞘的損傷。

雖然芬戈莫德在緩解MS發(fā)作方面表現(xiàn)出了顯著療效，但是它也具有較高的毒副作用。原因是S1P受體是一個(gè)受體家族，包含從S1P受體1（S1PR1）到S1P受體5（S1PR5）5種亞型。S1PR1是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞離開淋巴結(jié)的主要受體，而其它受體亞型具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞滲透性，以及心臟搏動(dòng)頻率等作用。芬戈莫德對(duì)S1P受體的調(diào)節(jié)功能沒有選擇性，因此它可能導(dǎo)致心動(dòng)過緩和黃斑水腫等嚴(yán)重副作用。

9、特立氟胺（Teriflunomide）

商品名Aubagio/奧巴捷，由賽諾菲銷售，是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，是來氟米特的活性代謝物，通過阻斷二氫乳清酸酯脫氫酶抑制嘧啶合成，抑制快速分裂的細(xì)胞，包括活化的T細(xì)胞，這些細(xì)胞被認(rèn)為可以驅(qū)動(dòng)多發(fā)性硬化的疾病進(jìn)程。與類似化療的藥物相比，特立氟胺可降低感染風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗鼘?duì)免疫系統(tǒng)的作用有限。

2012年9月13日，特立氟胺獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。2013年8月26日，特立氟胺獲得歐盟批準(zhǔn)。2018年8月06日，特立氟胺獲得中國(guó)批準(zhǔn)上市。

10、富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF）

富馬酸二甲酯被認(rèn)為具有免疫調(diào)節(jié)特性，而不會(huì)引起明顯的免疫抑制。由于不同的臨床試驗(yàn)和現(xiàn)實(shí)世界的證據(jù)（或日常臨床）支持，醫(yī)學(xué)當(dāng)局已批準(zhǔn)DMF用于牛皮癬和多發(fā)性硬化癥。

2013年起，美國(guó)百健制藥的TECFIDERA(dimethyl fumarate)富馬酸二甲酯緩釋膠囊被用于復(fù)發(fā)性治療成人多發(fā)性硬化癥。Tecfidera是繼芬戈莫德、特立氟胺之后，全球上市的第3款口服多發(fā)性硬化癥藥物。2017年，DMF（商品名Skilarence的新口服制劑）已獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，可在歐洲用作中度至重度斑塊狀牛皮癬的治療方法。商品名Fumaderm 的（FAE）在德國(guó)被單獨(dú)許可作為用于口服治療銀屑病。

11、阿侖單抗（Alemtuzumab）

治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）和多發(fā)性硬化癥的藥物。在多發(fā)性硬化癥中，通常僅在其他治療無(wú)效的情況下才建議使用，阿侖單抗于2001年在美國(guó)獲準(zhǔn)用于醫(yī)療用途。2012年商品名為Campath 從美國(guó)和歐洲市場(chǎng)撤出，以準(zhǔn)備針對(duì)多發(fā)性硬化癥的價(jià)格更高的商品名Lemtrada上市。

12、Ocrevus（Ocrelizumab）奧瑞 /奧美珠單抗

Ocrelizumab是一種人源化的抗CD20 單克隆抗體。它針對(duì)B淋巴細(xì)胞的 CD20標(biāo)志物，因此是一種免疫抑制藥物。Ocrelizumab結(jié)合的表位與利妥昔單抗結(jié)合的表位重疊。由羅氏（Hoffmann–La Roche）的子公司Genentech發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，并以商品名Ocrevus進(jìn)行銷售。

2017年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥，并且是首個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于MS的主要進(jìn)行性藥物。在發(fā)布時(shí)，該藥物的定價(jià)為每年費(fèi)用65,000美元（每年2次）。

13、 利妥昔單抗（美羅華）Rituximab （Rituxan）

利妥昔單抗，以商品名/美羅華Rituxan等銷售，是針對(duì)蛋白質(zhì)CD20的嵌合單克隆抗體，其主要存在于免疫系統(tǒng)B細(xì)胞的表面。利妥昔單抗用于治療某些自身免疫疾病和癌癥。

在臨床實(shí)踐中，利妥昔單抗被廣泛用于治療進(jìn)展性/原發(fā)性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化。

14、西尼莫德（Siponimod) Mayzent

西尼莫德/西波尼莫德是一種選擇性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體特定亞型的調(diào)節(jié)劑，其用于多發(fā)性硬化（MS）,在治療繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（SPMS），Siponimod可降低致殘率和MS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這是一種獨(dú)立于急性復(fù)發(fā)而發(fā)生的多發(fā)性硬化癥的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)衰退。Mayzent是過去15年來首個(gè)也是唯一1個(gè)專門批準(zhǔn)用于活動(dòng)性SPMS患者的治療藥物。

2019年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞士諾華制藥（Novartis）的Mayzent（siponimod），用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（MS）成人患者的治療，包括活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。

15、克拉屈濱 (Cladribine)

商品包括Leustatin、Mavenclad等，化學(xué)名2-氯脫氧腺苷(2-CdA），作為嘌呤類似物，它是一種合成化學(xué)療法劑，靶向淋巴細(xì)胞并選擇性地抑制免疫系統(tǒng)。用于治療的多毛細(xì)胞白血?。℉CL），B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病和復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）。

2017年以來，克拉屈濱在歐洲，阿聯(lián)酋，阿根廷，智利，加拿大和澳大利亞被批準(zhǔn)作為RRMS的口服制劑（10毫克片劑）。2019年3月，克拉屈濱在美國(guó)被批準(zhǔn)用于活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）。

16、拉喹莫德（Laquinimod）

拉喹莫德是由Active Biotech和Teva開發(fā)的一種實(shí)驗(yàn)性免疫調(diào)節(jié)劑，以治療多發(fā)性硬化癥（MS）。拉喹莫德是Active Biotech失敗的實(shí)驗(yàn)性免疫調(diào)節(jié)劑Roquinimex（Linomide）的繼承者。

2011年，Teva宣布其涉及拉喹莫德的臨床試驗(yàn)失敗了，無(wú)法顯著降低安慰劑以外患者的MS復(fù)發(fā)。但是，上述III期試驗(yàn)的最終結(jié)果證明，口服復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者每天口服一次口服拉喹莫德可減慢殘疾的進(jìn)展并降低復(fù)發(fā)率。2013年5月7日，拉喹莫德（Laquinimod）被俄羅斯衛(wèi)生部批準(zhǔn)，商品名Nerventra，用于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）的治療。

17、 Kesimpta（ofatumumab）奧法木單抗

奧法木單抗（ofatumumab）是新一代的B細(xì)胞耗竭劑，具有更快速的B細(xì)胞耗竭作用并保留免疫力的有利安全特性，同時(shí)具有每月一次皮下注射進(jìn)行自我給藥的便利性。

Kesimpta是Ocrevus（Ocrelizumab）奧美珠單抗的競(jìng)爭(zhēng)品種

18、Ponvory（Ponesimod）

Ponesimod 是一款口服S1P1（特異性鞘氨醇-1-磷酸受體1）調(diào)節(jié)劑。Ponvory是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)也是唯一1個(gè)針對(duì)已上市口服療法進(jìn)行對(duì)照研究的口服疾病修正療法。與Aubagio（特立氟胺）相比，Ponvory在降低年復(fù)發(fā)率方面顯示出優(yōu)越療效（年復(fù)發(fā)率減少近1/3）。

20、BRIUMVI?（ublituximab-xiiy）是一種新型單克隆抗體，靶向表達(dá) CD20 的 B 細(xì)胞上的獨(dú)特表位。使用單克隆抗體靶向 CD20 已被證明是治療自身免疫性疾病（如 RMS）的重要治療方法。BRIUMVI 的獨(dú)特設(shè)計(jì)使其缺少通常在抗體上表達(dá)的某些糖分子。去除這些糖分子（一種稱為糖工程的過程）可以在低劑量下有效去除 B 細(xì)胞。

其他

超過50％的多發(fā)性硬化患者癥使用輔助藥物和替代藥物，盡管百分比取決于替代藥物的定義。MS患者使用治療方法包括其他免疫抑制劑如氨甲蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A等，能減輕多發(fā)性硬化的癥狀。對(duì)癥治療的藥物，包括減輕痙攣，尿潴留等。以及其他的一些方法：維生素D，雌三醇，瑜伽，按摩，針刺，草藥等。

21、Fleqsuvy? (baclofen oral suspension) 濃縮配方巴氯芬口服混懸液 是一種葡萄味的巴氯芬口服混懸劑，經(jīng) FDA 批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥引起的痙攣，特別是用于緩解屈肌痙攣和伴隨的疼痛、陣攣和肌肉僵硬。它也可能對(duì)患有脊髓損傷和其他脊髓疾病的患者具有一定的價(jià)值。

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