▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

2035年，全球肥胖患病率預(yù)計(jì)將上升至24%，影響近20億人的生活。作為一種慢性疾病，肥胖與200多種并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，如心血管疾病、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性腎病等。美國糖尿病協(xié)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）發(fā)布的最新指南共識，均強(qiáng)調(diào)了2型糖尿病患者的體重管理是治療的關(guān)鍵，前提是減重需達(dá)到5%~15%。

Tirzepatide是一款新型降糖藥，屬于葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體雙重激動劑，每周一次皮下注射給藥，其問世為糖尿病治療領(lǐng)域帶來了新的選擇，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療成人2型糖尿病。目前也在驗(yàn)證tirzepatide在超重/肥胖的2型糖尿病患者減重方面的療效和安全性。

正在如火如荼舉行的2023年ADA年會上，研究人員重磅公布了SURMOUNT-2的研究結(jié)果，表明在肥胖/超重和2型糖尿病成人患者中使用tirzepatide（15 mg，每周一次）可使平均體重減輕14.7%，總體體重降低14.8 kg（29.6斤）。據(jù)同步發(fā)表于醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》（TheLancet）的文章表示：“這是首個(gè)將tirzepatide應(yīng)用于肥胖/超重的2型糖尿病患者的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，用于重點(diǎn)評估tirzepatide在減重方面的作用，而非對糖化血紅蛋白（HbA1c）水平降低的影響”。

圖片來源：ADA

這是一項(xiàng)為期72周的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組試驗(yàn)，在全球77個(gè)中心開展研究。研究于2021年3月至2023年4月納入938例成人2型糖尿病患者，這些患者基線體重100.7 kg，平均基線體重指數(shù)（BMI）36.1 kg/m2，入組前接受至少3個(gè)月穩(wěn)定治療但HbA1c水平仍不達(dá)標(biāo)（范圍7%~10%，平均為8.02%）。采用1：1：1比例隨機(jī)納入tirzepatide 10 mg組（312例）、tirzepatide 15 mg組（311例）和安慰劑組（315例）。三組患者每周皮下注射藥物一次，配合生活干預(yù)，持續(xù)治療72周后，再行4周隨訪。tirzepatide起始劑量為2.5 mg，每四周增加2.5 mg，直到達(dá)到最大目標(biāo)劑量。

兩種劑量的tirzepatide減重效果均優(yōu)于安慰劑

治療第72周時(shí)，tirzepatide10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組體重變化百分比/體重變化絕對值分別為-12.8%/-12.9 kg、-14.7%/-14.8 kg和-3.2%/-3.2 kg。兩種劑量的tirzepatide減重效果均優(yōu)于安慰劑，tirzepatide 10 mg組和tirzepatide15 mg組相比于安慰劑組，減重變化百分比預(yù)估治療差異（ETD）分別為-9.6%和11.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.0001）。

▲自基線到治療72周體重百分比變化（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

（藍(lán)色為tirzepatide 10 mg組、紅色為tirzepatide 15 mg組、灰色為安慰劑組）

治療72周時(shí)，tirzepatide10 mg組和tirzepatide 15 mg組體重減輕≥5%的患者比例均顯著高于安慰劑組，分別為79%（247/312）、83%（257/311）和32%（102/315），兩種劑量tirzepatide與安慰劑對比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.0001）。此外，使用兩種劑量的tirzepatide體重減輕10%、15%、20%、25%甚至更高的患者比例也高于安慰劑組。

▲減重達(dá)到≥5%的患者比例（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

（藍(lán)色為tirzepatide 10 mg組、紅色為tirzepatide 15 mg組、灰色為安慰劑組）

文章表示，盡管減重達(dá)到5%是2型糖尿病管理的推薦目標(biāo)，但已有研究證實(shí)，若減重幅度高于5%可實(shí)現(xiàn)超出血糖控制的額外獲益，改善心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)，緩解糖尿病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量。相比于無肥胖問題的2型糖尿病患者，肥胖2型糖尿病患者的減重更具有挑戰(zhàn)性。結(jié)合SURMOUNT-1研究（有效比例超90%，減重高達(dá)23.6公斤！NEJM發(fā)表肥胖癥治療重磅研究成果）與本次研究來看，無2型糖尿病的肥胖患者使用tirzepatide的減重效果優(yōu)于肥胖2型糖尿病患者，tirzepatide 10 mg和tirzepatide 15 mg 減重效果在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2的對比分別為（19.5% vs. 12.8%）和（ 20.9% vs. 14.7%）。盡管SURMOUNT-1研究和SURMOUNT-1研究對比，在不同人群的效果有差別，但整體來看都是很強(qiáng)效的。目前有研究提出，對于肥胖人群用藥后可達(dá)到平均減重為15%的藥物，可認(rèn)為是新一代的減肥藥，因?yàn)檫_(dá)到這種程度的減重幅度，足以預(yù)防或治療肥胖相關(guān)并發(fā)癥。從這個(gè)角度來看，tirzepatide有望改善肥胖患者的困境。

Tirzepatide在改善HbA1c水平、空腹血糖、腰圍等指標(biāo)方面均優(yōu)于安慰劑

相比于基線HbA1c水平8.02%，tirzepatide10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組HbA1c水平分別改善了-2.1%、-2.1%和-0.5%。與安慰劑對比，兩種不同劑量tirzepatide對HbA1c指標(biāo)的改善都更顯著（均P＜0.0001）。

治療第72周時(shí)，tirzepatide10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組平均HbA1c水平分別為6.0%、5.9%和7.5%，且使用兩種劑量的患者HbA1c水平＜7.0%、＜6.5%和＜5.7%的患者比例顯著高于安慰劑組，tirzepatide10 mg組 vs.  tirzepatide 15 mg組 vs. 安慰劑組的比例分別為（87% vs. 84% vs. 36%）、（80% vs.79% vs. 20%）、（46% vs. 49% vs. 4%）。

▲達(dá)到HbA1c目標(biāo)值得患者比例（圖片來源：參考文獻(xiàn)[1]）

（藍(lán)色為tirzepatide 10 mg組、紅色為tirzepatide 15 mg組、灰色為安慰劑組）

此外，相比于安慰劑組，兩種劑量tirzepatide組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、腰圍、收縮壓、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇等指標(biāo)改善也更明顯。

文章表示，tirzepatide對血糖的持續(xù)作用與此前SURPASS系列研究（主要評估tirzepatide對2型糖尿病的血糖控制）結(jié)果一致，即tirzepatide可使HbA1c保持穩(wěn)定和持續(xù)降低，且低血糖發(fā)生率并未增加。但本次研究患者體重減輕幅度高于SURPASS研究，這可能是因?yàn)槎咴囼?yàn)設(shè)計(jì)的差異所致。SURPASS研究包含BMI＜27 kg/m2的患者，生活干預(yù)也較少，且治療時(shí)間更短（40~52周），因此tirzepatide對體重的影響的潛力可能未充分顯現(xiàn)。

Tirzepatide最常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，多為輕度和中度

Tirzepatide 10 mg組、tirzepatide 15 mg組和安慰劑組不良事件發(fā)生率分別為78%（242/312）、71%（222/311）和76%（239/315）。tirzepatide最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心和嘔吐，多在用藥劑量遞增期間發(fā)生，主要為輕度或中度不良反應(yīng)，隨著時(shí)間推移，不良反應(yīng)逐漸減輕，幾乎很少有患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止（＜5%）。共有68例（7%）患者報(bào)告了嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中tirzepatide10 mg組出現(xiàn)2例死亡，但研究認(rèn)為與治療本身無關(guān)。

文章表示，tirzepatide的不良反應(yīng)與其他類型腸促胰島素類似，以胃腸道不良反應(yīng)為主，與SURPASS研究、SURMOUNT-1研究的發(fā)現(xiàn)也無明顯差異。

小結(jié)

文章表示，tirzepatide 5 mg是獲批用于治療2型糖尿病的劑量。既往研究結(jié)果顯示，tirzepatide 5 mg可安全且顯著地降低2型糖尿病和非2型糖尿病的患者的體重，但本次研究未設(shè)置5 mg劑量組屬研究局限。此外，胃腸道不良反應(yīng)來源于患者自我報(bào)告，可能存在偏倚；tirzepatide更長期的治療效果和停藥后的安全性也是值得持續(xù)關(guān)注的，而這些疑問有望在正在進(jìn)行中的SURMOUNT-1研究和SURMOUNT-4研究中得到解答。

總之，SURMOUNT-2研究結(jié)果表明，BMI≥27 kg/m2的2型糖尿病成人患者接受tirzepatide15 mg治療72周后，平均體重減輕14.7%，其中79%~83%的患者減重幅度＞5%。多達(dá)65%、48%和31%的患者體重分別降低＞10%、＞15%和＞20%，體重平均降低14.8 kg（29.6斤），tirzepatide有望成為肥胖2型糖尿病患者的新選擇。

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