首頁資訊最新發(fā)布丨兒童流行性感冒疫苗預防和抗病毒藥物應用的實踐指南（2024版）

最新發(fā)布丨兒童流行性感冒疫苗預防和抗病毒藥物應用的實踐指南（2024版）

來源：泰然健康網時間：2024年12月10日 10:32

摘要

流行性感冒（流感）是我國兒童最常見的急性呼吸道傳染病。每年季節(jié)性流感暴發(fā)嚴重危害兒童健康，造成沉重的醫(yī)療和社會經濟負擔，引起公共衛(wèi)生領域高度關注。近年來我國多種新型流感疫苗和抗流感病毒藥物相繼獲批用于兒童，為兒童的流感預防和治療提供了更多選擇。為了積極推進我國兒童流感疫苗接種和抗病毒藥物的規(guī)范應用，由中華醫(yī)學會感染病學分會兒科感染學組、國家衛(wèi)生健康委能力建設和繼續(xù)教育兒科專委會感染組、中國臨床實踐指南聯(lián)盟方法學專委會牽頭組織兒科學、傳染病學、流行病學、衛(wèi)生政策及指南方法學專家組成指南制訂小組，以實踐為導向，提出8個實踐中與兒童流感疫苗接種和抗流感病毒藥物臨床應用重點問題。經過研究問題構建、證據檢索和綜合、證據評價以及從證據形成推薦意見討論，制定推薦意見和實施建議，旨在為各級醫(yī)療機構的兒科醫(yī)師、從事疫苗接種服務的社區(qū)醫(yī)務人員、從事傳染病防控的機構專業(yè)人員提供指導。

關鍵詞：流感；兒童；流感疫苗；抗病毒藥物

流行性感冒（流感）每年在世界范圍呈季節(jié)性流行，18歲以下兒童的流感年發(fā)病率最高（12.7%，95% CI：8.5%~18.6%）［ 1 ］，0~4歲幼齡兒童的流感相關住院率最高（224.0/10萬，95% CI：118.8/10萬~420.0/10萬）［ 2 ］。中國疾病預防控制中心（CDC）連續(xù)監(jiān)測數據顯示，流感病毒是我國5~17歲學齡兒童急性呼吸道感染最常見的病原體，檢出率高達18.75%，是兒童社區(qū)獲得性肺炎前三位的致病原，在0~5歲兒童中檢出率為11.11%，在6~17歲兒童中為11.69% ［ 3 , 4 ］，90%以上的流感暴發(fā)疫情發(fā)生在學校和托幼機構，中小學為最主要的暴發(fā)場所［ 5 , 6 ］。校園流感疫情暴發(fā)會加劇流感在社區(qū)人群的傳播［ 7 ］，造成學齡兒童缺課和父母誤工［ 8 , 9 ］。歐美等發(fā)達國家高度重視兒童流感防治，美國兒科學會自2009年開始每年發(fā)布兒童流感防控推薦建議［ 10 ］。

我國流感疫苗接種率低，季節(jié)性流感暴發(fā)流行對人群健康和公共衛(wèi)生都帶來較大影響，導致沉重的醫(yī)療和社會經濟負擔，其中兒童和老人因流感住院和就診的負擔最高［ 11 , 12 ］。近年來我國托幼機構和校園兒童流感暴發(fā)對兒科醫(yī)療服務體系帶來挑戰(zhàn)，引起社會關注［ 13 ］。接種流感疫苗和及時使用抗病毒藥物治療是流感防治的重要措施，被世界衛(wèi)生組織（WHO）和國際權威指南高度推薦［ 14 , 15 ］。為提升我國流感防治水平，國家CDC免疫規(guī)劃技術工作組近年來每年更新《中國流感疫苗預防接種技術指南》，2020年國家醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布了《流行性感冒診療方案》，兒科專業(yè)學會發(fā)布《兒童流感診斷與治療專家共識》［ 16-18 ］。自2020年以后，國內3~17兒童專用三價減毒活流感疫苗（LAIV3）（2020年）、6月齡及以上兒童可用的四價滅活流感疫苗（IIV4）（2022年）相繼獲批使用，2021年新型抗流感病毒藥物瑪巴洛沙韋在中國獲批用于12歲及以上兒童，2023年適應證拓展到5歲及以上兒童，為兒童流感的預防和治療提供了更多選擇。為促進我國兒童流感疫苗接種，指導抗病毒藥物在兒科臨床實踐中合理規(guī)范使用，中華醫(yī)學會感染病學分會兒科感染學組、國家衛(wèi)生健康委能力建設和繼續(xù)教育兒科專委會感染組和中國臨床實踐指南聯(lián)盟方法學專委會組織成立指南制訂工作專家組，共同編寫本指南，為各級醫(yī)療機構的兒科醫(yī)師、從事疫苗接種服務的社區(qū)醫(yī)務人員、從事傳染病防控的機構和公共衛(wèi)生專業(yè)人員提供實踐指導建議。

第一部分方法學

一、指南制訂組成員以及利益沖突管理

本指南制訂組（GDG）成員由指南臨床主席推選，由全國42名與兒童傳染病防治有關的感染病和重癥醫(yī)學專家、傳染病流行病學專家、公共衛(wèi)生政策專家和免疫規(guī)劃專家組成。根據國際指南協(xié)作網（GIN）所列原則，GDG成員的利益沖突用標準結構化表格收集和評估，所有成員聲明不存在個人潛在的財務和專業(yè)利益沖突，并被批準全程參加指南的制訂。中國臨床實踐指南聯(lián)盟提供方法學和系統(tǒng)評價技術支持。本臨床實踐指南（CPG）已在GIN網站注冊（ https：//guidelines.ebmportal.com/）。

二、指南制訂

該CPG根據WHO推薦的流程制訂，使用推薦分級的評價、制定與評估（GRADE）方法制作，借助GRADEPro工具（網址：https：//www.gradepro.org）構建“證據概要表”和“證據到決策”的框架，總結系統(tǒng)評價的結果，以制訂臨床推薦意見［ 19 ］。本指南針對臨床問題進行系統(tǒng)評價，并使用GRADE方法根據證據體的偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，將證據質量（也稱為證據把握度）分為高、中、低和極低4個水平（見表1 ）［ 19 ］。證據質量是制定最終推薦意見的考慮因素，同時考慮醫(yī)學干預的利弊平衡、利益相關者的價值觀和偏好、成本、可接受性和可行性。推薦意見分為強推薦和弱推薦（或有條件推薦）。醫(yī)學干預的利弊差別越大，證據質量越高、價值觀念與偏好越清晰越趨同、成本效益越小，則越應該考慮強推薦；反之則應考慮弱推薦（或有條件推薦）［ 20 ］。在做出強推薦時，使用“推薦”來陳述，而做出弱推薦（或有條件推薦）時，使用“建議”來陳述推薦意見。

此外，雖然個別臨床問題重要，但是不適合應用常規(guī)的證據質量評級的方法來評價。對于這類問題GDG形成基于專家共識的推薦意見，即“良好實踐主張”的方式表達。

GDG通過討論確定了8個重要的臨床問題，然后開展系統(tǒng)評價。14名GDG核心專家與方法學專家及系統(tǒng)評價團隊進行了3次線上討論，全面回顧和詳細評估每個臨床問題的研究證據，通過討論為主和投票為輔的方式對推薦意見達成共識，形成初步推薦意見。推薦意見初稿通過問卷投票的方式提交給42位專家組成員進行審閱和評議，全體GDG就推薦意見及其實施建議通過討論達成共識。每一條推薦意見需獲取至少80%的支持票計為通過。

三、證據整合

系統(tǒng)評價團隊于2023年10月系統(tǒng)全面地檢索了中國知網和PubMed數據庫，同時人工檢索相關系統(tǒng)評價中納入的研究，以及GDG成員進一步補充的關鍵文獻和已發(fā)表研究。2024年6月進行了最后一次手動文獻檢索和更新。

系統(tǒng)評價員兩人一組獨立進行文獻篩查和數據提取，若遇分歧，則由第三位系統(tǒng)評價員協(xié)助解決。采用Cochrane偏倚風險評估工具（Cochrane Risk of Bias Tool，1.0版）對納入的隨機對照試驗（RCT）進行偏倚風險評價［ 21 ］；采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的觀察性研究（隊列研究）進行偏倚風險評價［ 22 ］；采用美國國立衛(wèi)生研究院針對自身前后對照研究的偏倚風險評估工具［ 23 ］，對此類研究進行偏倚風險評價。

默認使用RevMan 5.3軟件采用固定效應模型進行薈萃分析，但針對非對照單臂研究，則使用R 4.0.2軟件采用隨機效應模型進行數據合并。二分類結局的效應值采用 RR（95% CI）；連續(xù)性結局的效應值采用均值（ MD）（95% CI）。進行薈萃分析前，充分考慮研究間的臨床和方法學異質性，針對不能整合的研究結果進行描述性分析。當χ 2檢驗 P<0.1且 I 2 >50%，則認為薈萃分析結果的差異有統(tǒng)計學意義，需進行亞組分析，探索潛在異質性的來源。

本指南的檢索策略（附錄一）、納入研究篩查流程圖（附錄二）、納入研究基線特征表（附錄三）、數據分析結果-森林圖（附錄四）、抗病毒藥物用法和用量（附錄五）等相關具體信息，可登錄網址 http：//www.guidance.org.cn/？page_id=3618進行查看。

四、指南目標適用人群

本指南適用人群是各級醫(yī)療機構的兒科醫(yī)師、從事疫苗接種服務的社區(qū)醫(yī)務人員、從事兒童傳染病防治的衛(wèi)生專業(yè)人員，為兒童流感規(guī)范防治提供參考。

第二部分兒童流感疫苗預防

問題1：如何選擇四價流感疫苗（QIV）和三價流感疫苗（TIV）用于預防兒童流感？

推薦意見1：在當前乙型流感病毒B/Yamagata譜系不流行的前提下，優(yōu)先推薦兒童接種TIV（中等質量證據，強推薦）。

實施建議：（1）實施流感疫苗接種時優(yōu)先考慮供應疫苗的可及性和接種疫苗的便利性，盡可能提高兒童流感疫苗覆蓋率；（2）流感疫苗屬于非免疫規(guī)劃類自費疫苗，家長自愿為兒童接種流感疫苗，在疫苗供應可及的情況下，醫(yī)務人員可以根據家長意愿進行推薦。

證據總結：共納入24項研究，包括21項RCT 研究［ 24-44 ］和3項隊列研究［ 45 , 46 , 47 ］。21項RCT中有4項來自中國［ 24-27 ］。參與者為6月齡~19歲的健康兒童或青少年。2項研究評價接種四價減毒活流感疫苗（LAIV4）和LAIV3 ［ 28 , 29 ］，其中LAIV3分別含有B/Victoria或B/Yamagata；19項研究評價接種IIV4或三價滅活流感疫苗（IIV3），其中11項研究IIV3含B/Victoria和B/Yamagata兩種類型［ 24-27 ， 30-36 ］，4項研究IIV3含有B/Yamagata ［ 37-40 ］，3項研究IIV3含有B/Victoria ［ 41-43 ］，1項研究IIV3含有B/Victoria或B/Yamagata ［ 44 ］。血清抗體轉化率和幾何平均滴度（GMT）檢測時間為接種最后1劑疫苗后21~56 d；不良反應監(jiān)測時間為接種最后1劑7~10 d或21~42 d。

有關組間抗體應答和滴度比較，相對于接種TIV組，接種QIV組B/Victoria和B/Yamagata血清轉化率分別增加14%和21%（B/Victoria： n=16 552， RR=1.14，95% CI：1.12~1.16；B/Yamagata： n=16 547， RR=1.21，95% CI：1.19~1.23）［ 24-25 ， 27 ， 30-31 ， 33-34 ， 37-40 ， 43-44 ］；同時，接種QIV組B/Victoria和B/Yamagata抗體GMT水平分別提高12.59和18.54 U/ml（B/Victoria： n=23 699， MD=12.59，95% CI：10.33~14.85；B/Yamagata： n=23 725， MD=18.54，95% CI：16.02~21.06）［ 24-27 ， 30-38 ， 41-44 ］。A/H1N1和A/H3N2血清轉化率兩組間差異無統(tǒng)計學意義（A/H1N1 ［ 24-25，27，29-31，33-34，37，39-40，43-44］： n=16 331， RR=1.00，95% CI：0.99~1.01；A/H3N2 ［ 24-25，27，29-31，33-34，37-40，43-44 ］： n=16 901， RR=1.01，95% CI：0.99~1.03），A/H1N1抗體GMT水平兩組間差異無統(tǒng)計學意義（ n=25 211， MD=-0.03，95% CI：-6.65~6.60）［ 24，27，29-38，40-41，43-44 ］，接種QIV組A/H3N2抗體GMT水平降低0.98 U/ml（ n=25 018， MD=-0.98，95% CI：-4.54~2.58）［ 24-27 ， 30-38 ， 40-41 ， 43-44 ］。上述證據體的質量為低或極低。

有關組間不良事件發(fā)生率比較，相對于接種TIV組，接種QIV組注射部位不良反應的發(fā)生風險有升高（ n=21 347， RR=1.04，95% CI：1.01~1.08）［ 24-27，32-35，37，43-44 ］，全身不良反應的發(fā)生風險無差異（ n=22 555， RR=0.99，95% CI：0.95~1.02），包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、活動減少、嘔吐、腹瀉、易怒、頭痛、肌痛、過敏、食欲減退、嗜睡和哭鬧［ 24-27 ， 32-36 ， 38 ， 43 , 44 ］。上述證據體質量為中等或低。以下指標均組間差異無統(tǒng)計學意義，包括發(fā)熱≥38.0 ℃ ［ 24-25 ， 28 ， 31 ， 34 ， 38-39 ， 43-44 ］，發(fā)熱≥39.0 ℃ ［ 24 ， 28 ， 38 ］，嚴重全身不良反應［ 24 ， 26 ， 34-35 ， 44 ］，注射部位嚴重不良反應［ 24 ， 26 ， 34 ， 37 ， 44 ］，注射部位嚴重不良反應包括疼痛、硬化、瘙癢、泛紅、腫脹和瘀斑。

有關組間疫苗保護效果比較，有3項觀察性隊列研究分別將IIV4、LAIV4和IIV3進行了比較。以色列2017—2018年流感季節(jié)（IIV3所含乙型株抗原組分與流行株不匹配）全國人群隊列數據顯示，接種IIV4可以降低死亡（ OR=0.61，95% CI：0.50~0.75）和流感病毒感染（ OR=0.92，95% CI：0.90~0.95）的發(fā)生風險［ 45 ］。芬蘭2015—2016年流感季全國24~35月齡兒童隊列接種LAIV4與接種IIV3的流感病例占比相似（51%比61%）［ 46 ］。美國2013—2014年流感季節(jié)中，相比接種IIV3，24~59月齡兒童接種LAIV4后0~2 d發(fā)熱≥38 ℃的發(fā)生風險有可能增加18%（ n=152， RR=1.18，95% CI：0.35~4.02），兩組兒童的急診和門診就診次數差異無統(tǒng)計學意義（急診：4比3次；門診：6比5次）［ 47 ］，兩組間實驗室確診流感人數的百分比相似（51%比61%）［ 46 ］。

其他考慮：2012年WHO開始推薦使用QIV，決策依據是既往流感季乙型流感病毒流行株譜系與TIV疫苗株錯配不少見，并存在兩種乙型流感病毒譜系共流行，導致TIV保護效果低于預期［ 48 ］。歐美2001—2011流感監(jiān)測數據顯示，10個流感季中有5個流感季出現(xiàn)乙型流感病毒流行株與當季TIV所含乙型系錯配［ 49 ］。北半球2017—2018流感季乙型流感病毒優(yōu)勢流行株B/Yamagata譜系與WHO推薦的TIV株B/Victoria系不匹配［ 45 ， 50 ］。國家流感監(jiān)測中心2011—2019年度的監(jiān)測數據也顯示，我國2015—2016和2017—2018流感季乙型流感病毒流行株與TIV所含B型系不匹配［ 51 ］。當乙型流感病毒流行株與疫苗株錯配或者兩種乙型系共流行時，乙型流感會導致發(fā)病率和死亡率增加［ 52 ］。芬蘭1999—2012年連續(xù)12個流感季全國實驗室確診的乙型流感病例中，估計有41.7%由非疫苗株感染所致，非疫苗株乙型流感病毒感染病例數約占芬蘭所有感染病例總數的10.8%，其中10~14歲兒童的比例最高（16.8%），提示乙型流感病毒流行株與疫苗株錯配對兒童影響最大［ 53 ］。1999—2009年9項RCT研究結果顯示，6月齡~6歲兒童接種LAIV3對與疫苗株錯配的乙型流感病毒流行株的保護效果為31%，而對與疫苗株匹配的乙型流感毒流行株的保護效果為86% ［ 54 ］。

美國免疫實踐咨詢委員會（ACIP）2013—2014流感季首次推薦使用QIV，2021—2022流感季推薦所有流感疫苗都使用QIV ［ 55 ］。我國從2018年開始推薦使用QIV用于3歲及以上人群，2022—2023年，我國批準上市多個不同劑型QIV，包括0.25 ml適用于6~35月齡嬰幼兒、0.5 ml適用于3歲及以上人群、0.5 ml適用于6月齡及以上人群的流感疫苗［ 56 ］。我國RCT研究顯示，6~35月齡嬰幼兒受試者接種全劑量QIV（0.5 ml）誘導的血凝抑制（HAI）抗體應答非劣于TIV/Victoria系（0.25 ml）或TIV/Yamagata系（0.25 ml），對TIV中不包含的乙型流感毒株的應答更優(yōu)，全劑量QIV（0.5 ml）誘導的抗體應答要優(yōu)于半劑量QIV（0.25 ml）；對于年齡≥3歲的受試者，QIV（0.5 ml）誘導的HAI抗體應答非劣于TIV，而對于TIV中不包含的乙型流感毒株，QIV（0.5 ml）誘導的抗體應答要優(yōu)于TIV，QIV疫苗接種的耐受性良好，安全性與TIV相似［ 26 ］。在乙型流感病毒B/Victoria和B/Yamagata譜系共流行的背景下，國內外模型研究從衛(wèi)生經濟學角度分析表明，接種QIV對于兒童和成人是具有成本效果的策略［ 57-60 ］。

推薦理由：個體選擇接種流感疫苗主要是為了降低流感患病率和重癥率。研究證據顯示，相比接種TIV，6月齡~19歲健康兒童和青少年接種QIV的住院和就診次數減少，感染流感病毒和發(fā)生死亡的風險更低，尤其是在乙型流感病毒流行株與TIV所含乙型亞系錯配的流感季，臨床獲益相對更大，接種QIV的兒童組的血清B/Victoria和B/Yamagata保護性抗體轉化率及其抗體GMT水平更高。雖然QIV組注射部位不良反應的發(fā)生風險可能略有升高，但是相比接種TIV，發(fā)熱、注射部位不良反應、嚴重全身不良反應事件的發(fā)生風險不一定有明顯的組間差異?；?020年之前的研究證據，接種QIV具有成本效果。真實世界觀察性研究顯示，在乙型流感病毒流行株與TIV所含抗原組分錯配的流感季，乙型流感對兒童影響更大，TIV保護效果差?？傮w上，QIV對兒童保護獲益的優(yōu)勢、群體接種具有的成本效益是基于流感季存在兩種乙型流感病毒譜系共流行或者乙型流感病毒流行株與TIV株錯配的情況。

但是，自2020年3月以后，全球流感共享數據庫和WHO流感網絡報告未監(jiān)測到乙型流感病毒B/Yamagata 譜系自然流行，2023年9月WHO流感疫苗組分咨詢委員會認為沒有必要將B/Yamagata系抗原組分納入流感疫苗，雖然WHO在2024—2025流感季北半球使用的流感疫苗仍然對QIV組分抗原株有推薦，但是明確建議國家或區(qū)域當局應在其管轄范圍內根據情況決策是否逐步從QIV過渡到TIV ［ 61 ］。2024年3月5日，美國FDA疫苗及相關生物制品咨詢委員會和CDC明確推薦2024—2025年流感季節(jié)使用TIV ［ 62 , 63 ］。根據全球流感監(jiān)測數據以及WHO最新立場，也考慮到相同生產工藝的TIV價格成本相對低于QIV，因此，GDG一致推薦在2024—2025年流感季兒童優(yōu)先選擇接種TIV。當前我國仍然同時生產和供應TIV和QIV，推薦接種流感疫苗應優(yōu)先考慮疫苗可及性和接種便利性，其次考慮疫苗更好的保護效果和家長的選擇意愿，確保疫苗接種的公平性才有可能實現(xiàn)最大程度提高流感疫苗接種率的目標［ 64 ］ ?？紤]到流感病毒不斷演變的性質，需要持續(xù)監(jiān)測乙型流感病毒譜系流行趨勢，定期更新流感疫苗病毒抗原組分，保持疫苗的有效性，并酌情調整對疫苗優(yōu)先推薦。

問題2：如何選擇已上市使用的IIV和LAIV用于預防兒童流感？

推薦意見2：（1）推薦6~35月齡嬰幼兒接種IIV（高質量證據，強推薦）；（2）3~17歲健康兒童接種流感疫苗時，對IIV和LAIV無優(yōu)先推薦（中等質量證據，強推薦）；（3）對免疫功能低下兒童無論免疫功能受損程度，推薦接種IIV（低質量證據，強推薦）。

實施建議：（1）醫(yī)務人員在推薦流感疫苗時優(yōu)先考慮疫苗可及性，其次根據家長和受種兒童的意愿選擇進行推薦，對于不愿意接受注射接種的兒童，優(yōu)先推薦鼻腔內噴霧法接種LAIV；（2）LAIV與其他減毒活疫苗可以同時接種，如果不同時接種，兩種減毒活疫苗應至少間隔4周［ 64 , 65 ］；（3）LAIV主要禁忌證如下［ 64 , 65 ］：①任何原因導致的繼發(fā)免疫功能低下或原發(fā)性免疫缺陷兒童；②正在使用阿司匹林或含水楊酸成分藥物治療；③腦脊液鼻漏、植入人工耳蝸裝置的兒童；④接種前48 h使用過奧司他韋、扎那米韋，接種前5 d使用過帕拉米韋，或接種前17 d使用過巴洛沙韋；⑤既往接種流感疫苗發(fā)生嚴重過敏反應；（4）對于3~4歲哮喘兒童需要接受維持治療，過去12個月中有喘息或者哮喘發(fā)作的兒童，慎用LAIV。

證據總結：共納入6項RCT ［ 66-72 ］和2項觀察性研究［ 73 , 74 ］。RCT研究來自歐美、中東和亞洲地區(qū)。參與者分別為6~71月齡有哮喘或反復呼吸道感染的兒童［ 66 ］、5~17歲有哮喘史兒童和青少年［ 71 ］、5~18歲HIV感染（接受高活性抗病毒藥物治療≥16周）的兒童和青少年［ 68 , 69 ］、6~59月齡健康兒童［ 67 ］、4~21歲健康兒童和青少年［ 70 ］和2~10歲健康兒童［ 72 ］。2項RCT研究比較接種LAIV4與IIV4 ［ 71 , 72 ］，其他4項RCT比較接種LAIV3和IIV3 ［ 66-70 ］ ?？贵wGMT檢測時間為接種最后1劑疫苗后28 d。流感患病率、不良反應監(jiān)測時間為接種最后1劑疫苗后1~180 d。

對于組間流感患病風險比較，接種IIV與接種LAIV相比，以下臨床結局組間差異均無統(tǒng)計學意義，包括A/H1N1流感患病風險（ n=11 960，風險差=-0.00，95% CI：-0.01~-0.00），A/H3N2流感患病風險（ n=11 960，風險差=0.00， 95%CI：-0.00~0.00），乙型流感患病風險（ n=11 960，風險差=-0.00，95% CI：-0.01~0.00）［ 66-67 ， 72 ］。上述證據體質量均為低。

有關組間抗體滴度比較，HIV感染兒童接種LAIV與TIV相比，采用微中和測定法［ 68 ］以及HAI測定法［ 69 ］檢測到 A/H1N1和A/H3N2抗體滴度≥40的受試者人數比率在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義，乙型流感病毒抗體滴度≥40受試者人數比率在采用HAI測定法時提示LAIV組更低（ n=226， RR=0.48，95% CI：0.36~0.65）［ 69 ］，而采用微中和測定法時顯示組間無差異（ n=214， RR=0.92，95% CI：0.82~1.04）［ 68 ］。A/H1N1抗體滴度較基線升高≥4倍受試者人數比率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（ n=226， RR=0.98，95% CI：0.68~1.43）［ 69 ］，LAIV組A/H3N2和乙型流感病毒抗體滴度較基線升高≥4倍受試者人數比率更低（ n=226， RR=0.32，95% CI：0.19~0.53， RR=0.31，95% CI：0.17~0.56）［ 69 ］。相對于IIV組（包括HIV感染兒童和健康兒童），LAIV組A/H1N1抗體GMT平均降低18.26（95% CI：-32.34~-4.17），A/H3N2抗體GMT平均降低162.80（95% CI：-218.91~-106.68），B/Yamagata抗體GMT平均降低29.95（ 95%CI：-41.76~-18.14）［ 69 , 70 ］。上述證據體質量為中等或低。

有關組間不良事件發(fā)生率比較，基于疫苗總劑次，相對于接種IIV組，接種LAIV組兒童發(fā)熱≥38 ℃和輕度全身不良反應的發(fā)生風險下降，分別下降24%（ n=4 744， RR=0.76，95% CI：0.60~0.96）和19%（ n=4 744， RR=0.81，95% CI：0.72~0.90），而中重度全身不良反應（包括頭痛、腹瀉、嘔吐、食欲減退、嗜睡、易激惹或過度哭鬧）的發(fā)生風險在兩組兒童間無差異［ 72 ］ ?；诎l(fā)生不良事件的總人次，相對于接種IIV組，接種LAIV組兒童發(fā)熱≥38 ℃組間風險無差異［ 66 ， 71 ］；全身不良反應（包括發(fā)熱、畏寒、頭痛、疲勞、食欲差、皮疹）、喘息、皮膚不良事件（皮疹、毛囊炎和蜂窩織炎）的發(fā)生風險在兩組間略有差異（全身不良反應［ 69 ， 71 ］風險差=0.03，喘息［ 66 , 67 ］風險差=0.01，皮膚不良事件［ 69 ］風險差=0.04）；而兩組間接種疫苗后因不良事件需要住院治療的例數以及發(fā)生嚴重不良事件的例數在組間差異均無統(tǒng)計學意義［ 66 , 67 ， 72 ］。LAIV組鼻咽部不良反應發(fā)生風險升高22%（ n=2 267， RR=1.22，95% CI：1.12~1.33）［ 66 ， 69 ］，而肺部體征或癥狀組間差異無統(tǒng)計學意義［ 69 ］。仍在接受藥物治療的哮喘兒童亞組數據顯示，接種流感疫苗后14 d內和42 d內LAIV4和IIV4組間哮喘發(fā)作差異無統(tǒng)計學意義［ 72 ］。反復呼吸道感染兒童亞組數據顯示，兩組發(fā)生流感樣疾病相關的喘息、需要接受治療藥物的例數均無明顯差異［ 66 ］。

有關組間疫苗保護效果比較，根據真實世界檢測陰性的病例對照研究，加拿大2012—2016年連續(xù)4個流感季2~17歲兒童（ n=10 779）接種LAIV和IIV預防流感的調整后疫苗保護效果（VE）無差異（ OR=1.07，95% CI：0.82~1.40），預防A/H3N2、A/H1N1、乙型流感的VE無差異，僅2015—2016流感季LAIV預防乙型流感的VE優(yōu)于IIV（ OR=0.33，95% CI：0.15~0.72）［ 73 ］；美國2013—2016連續(xù)3個流感季2~17歲兒童（ n=17 173）接種LAIV4和IIV預防流感VE分別為26%和51%，LAIV4組流感發(fā)病率更高（ OR=1.48，95% CI：1.28~1.70），LAIV4和IIV預防A/H1N1流感的VE分別為20%和67%，預防乙型流感的VE分別為66%和52% ［ 74 ］。ACIP曾經在2014—2015年流感季節(jié)優(yōu)先推薦2~8歲健康兒童使用LAIV，但是真實世界數據顯示2013—2016年LAIV的保護效果差于IIV，ACIP取消2015—2016年流感季兒童優(yōu)先使用LAIV的推薦，在2016—2018年2個流感季節(jié)不推薦兒童使用LAIV ［ 75 , 76 ］，直到2018年以后，ACIP再次推薦兒童接種LAIV，而美國兒科學會優(yōu)先推薦兒童接種IIV ［ 77 , 78 ］。

其他考慮：LAIV可以誘導鼻腔黏膜分泌IgA抗體，有可能阻斷感染和呼吸道病毒傳播［ 79 ］。LAIV和IIV都可以誘導體液免疫反應，而LAIV還可以誘導細胞免疫反應，大部分兒童的體液免疫和細胞免疫反應可以持續(xù)至少6個月［ 80 ］。英國的模型研究顯示兒童接種LAIV疫苗具有群體免疫保護效應，可能與T細胞免疫有關［ 81 ］。

LAIV不推薦用于免疫功能低下兒童或者與免疫缺陷患者密切接觸的兒童［ 55 , 56 ， 64 ， 75 ］。既往研究觀察到1~4歲兒童接種LAIV后42 d內可能會增加2歲以下幼兒喘息發(fā)作風險［ 82 ］，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，患有哮喘的2~17歲兒童接種LAIV后沒有誘發(fā)呼吸道癥狀發(fā)作［ 83 , 84 ］。此外，對雞蛋過敏的2~17 歲兒童接種LAIV具有良好的耐受性［ 85 ］。兒童接種LAIV后發(fā)生疫苗株病毒脫落是正?，F(xiàn)象［ 82 ］，1項RCT研究報道過1例受種兒童脫落的減毒疫苗株傳播至與其接觸的安慰劑組兒童，估計這種發(fā)生率極低0.58%（ 95%CI：0~1.70%），不具有公共衛(wèi)生意義［ 86 ］。

推薦理由：總體上，兒童接種LAIV和IIV都是安全的。相對于IIV，接種LAIV可以避免注射部位的不良反應，可降低接種后發(fā)熱和輕度全身不良反應的發(fā)生風險。2020年我國批準上市凍干鼻噴LAIV3用于3~17歲健康兒童，2016—2017 流行季國內3期RCT研究（ n=2 000）顯示，LAIV3對于預防3~17歲健康兒童流感具有良好的保護效力（62.5%，95% CI：27.6~80.6）和安全性，除了發(fā)熱比率高于安慰劑組（26.4% 比20.4%， P=0.002），無嚴重不良事件［ 87 ］。GDG認為在疫苗安全性無明顯差異時，疫苗的保護效果和可及性是考慮選擇疫苗類型的主要權重因素，家長選擇流感疫苗類型主要考慮安全性和保護效果，其次是偏好的接種方式、醫(yī)生推薦和價格［ 88 , 89 ］。雖然LAIV理論上在保護效果方面具有優(yōu)勢，可以誘導鼻咽部黏膜免疫和T細胞免疫，但是RCT研究證據已顯示LAIV保護效果與IIV無差異，真實世界研究顯示IIV保護效果優(yōu)于LAIV或者與LAIV無差異。因此，GDG對推薦兒童接種LAIV或IIV沒有優(yōu)先性，推薦原則以疫苗的可及性和家長意愿為主要考慮因素，提高兒童流感疫苗的接種率和及時性。根據我國和國際流感疫苗接種指南，免疫功能低下兒童不推薦接種LAIV，目前我國LAIV批準用于3~17歲健康兒童［ 10 ， 14 ， 16 ］。

問題3：在流感流行季，是否推薦兒童接種流感疫苗？

推薦意見3：推薦在流感流行季尚未接種當季流感疫苗的兒童接種流感疫苗，尤其是發(fā)生重癥流感高風險兒童和集體機構兒童（極低質量證據，強推薦）。

實施建議：（1）兒童在流感流行季暴露流感風險增加，接種流感疫苗尚未產生充分的免疫保護前發(fā)生突破感染的風險可能會增加，在推薦接種時應與家長充分解釋；（2）在流感季已罹患過流感的兒童，仍然建議接種流感疫苗；（3）從未接種過流感疫苗的6月齡~8歲兒童首次接種應接種2劑次，間隔4周，獲得充分有效的保護。

證據總結：未找到暴發(fā)季接種流感疫苗的RCT研究。1項2018年Cochrane系統(tǒng)綜述報告接種2劑IIV對預防2歲及以上健康兒童流感的總體保護效力為64%（ RR=0.4，95% CI：0.3~0.5），接種LAIV對預防3~16歲兒童流感的總體保護效力達78%（ RR=0.2，95% CI：0.1~0.4）［ 90 ］。檢測陰性病例對照研究的隨機效應薈萃分析顯示，6月齡~17歲兒童接種流感疫苗對預防流感患兒住院的保護效果為 53.3% ［ 91 ］。美國檢測陰性的病例對照研究（ n=7 533）顯示，6月齡~8歲兒童接種2劑流感疫苗和接種1劑對預防任何流感的保護效果分別為51%和41%，對于6月齡~2歲的嬰幼兒（ n=1 519）的保護效果分別為53%和23% ［ 92 ］。

4項觀察性研究的薈萃分析結果顯示，兒童接種流感疫苗后發(fā)生突破感染伴有發(fā)熱的風險降低45%（ OR=0.55，95% CI：0.42~0.71）［ 93 ］。美國對2019—2020年流感季159例危重癥流感患兒的病例對照研究分析顯示，流感疫苗對危重癥流感的保護效果為75%（95% CI：49%~88%）［ 94 ］。美國對2010—2014年358例6月齡~17歲確診流感相關死亡病例分析顯示，接種流感疫苗可以使兒童流感死亡風險降低65% ［ 95 ］。

兒童在流感季接種疫苗將會提高托幼機構和校園兒童的流感疫苗接種率，對減少校園流感暴發(fā)、減少校園兒童缺課和家長缺勤產生良好的社會效應。北京地區(qū)研究顯示校園兒童疫苗覆蓋率>50%可以降低學校流感暴發(fā)風險（ OR=0.163， P<0.001）［ 96 ］。深圳地區(qū)近年來實施入校接種政策，當學生流感疫苗接種率高達76.28%，可以有效降低學生缺課發(fā)生的風險，對學生缺課的預防效果為53.0%（事件發(fā)生率比=0.470， P<0.01）［ 97 ］。意大利RCT研究顯示，接種流感疫苗兒童的父母缺勤天數和兄弟姐妹缺課天數也減少（ P<0.001）［ 98 ］。

大量證據顯示兒科人群接種流感疫苗有效降低流感疾病負擔，可以節(jié)約醫(yī)療資源，校園兒童流感接種率提高可以減少流感疫情暴發(fā)、減少學齡兒童缺課對學習造成的影響和家長缺勤。在我國，流感疫苗在很少數地區(qū)對重點人群（包括兒童）實施免費接種或者醫(yī)保報銷政策，在絕大多數地區(qū)屬于自費接種疫苗，兒童流感疫苗接種率很低（2018—2019年：6月齡~4歲：3.8%；5~19歲：0.67%）［ 99 ］。在流感流行季，由于公眾對于流感的關注度提高，預防流感和接種流感疫苗的意識也隨之增強，在流感流行季推薦接種疫苗不僅可行，而且在流感季接種疫苗也是提高兒童疫苗接種率的重要補充，增強群體免疫屏障。因此，GDG結合我國兒童流感疫苗接種現(xiàn)況、兒童流感的疾病負擔以及機構兒童流感暴發(fā)的公共衛(wèi)生影響，推薦兒童每年在流感季前和整個流感季接種流感疫苗。我國每年流感季不同地區(qū)出現(xiàn)A/H1N1、A/H3N2亞型和乙型流感病毒譜系交替優(yōu)勢流行［ 100 ］，不同亞型流感病毒感染誘導的免疫保護具有型特異性，不能提供有效的交叉免疫保護，當季已發(fā)生過流感的兒童仍有可能發(fā)生流感。因此，GDG建議流感季已發(fā)生過流感的兒童仍然可以接種流感疫苗。我國流感高峰主要集中在冬季（當年11—12月和次年1—3月），南方省份的流感高峰見于每年4—6月份，從全國范圍來看，10月底開始接種流感疫苗是比較理想的時間［ 100 ］。但是，考慮到每年流感季開始、高峰及持續(xù)時間并不能準確預測，而且各地區(qū)流行高峰季節(jié)有時差，ACIP和兒科學會推薦在整個流感季可以接種仍在有效期的流感疫苗［ 10 ， 65 ］。

第三部分兒童流感的抗病毒藥物應用

問題4：有明確流感患者密切接觸史的兒童，是否推薦暴露后抗病毒藥物預防？

推薦意見4：兒童接受流感暴露后抗病毒藥物預防需考慮暴露場所、暴露后時間、個體發(fā)生重癥流感的高危因素、當季流感疫苗接種史及接種時間，個體化實施抗病毒藥物預防。（1）流感季幼托機構和在校學生在機構內暴露流感后，不推薦常規(guī)接受抗病毒藥物預防（極低質量證據，強推薦）。（2）未接種流感疫苗或者接種疫苗不足2周的兒童在下述情況下建議在暴露48 h內接受抗病毒藥物預防（低質量證據，有條件推薦）：①家庭內暴露兒童；②無論暴露場所，如果有重癥流感高風險基礎病，或者有重癥流感高風險基礎病的家庭成員。（3）無論是否接種疫苗，免疫功能抑制兒童和醫(yī)院內暴露流感的住院兒童建議在暴露 48 h內接受抗病毒藥物預防（良好實踐主張）。

實施建議：暴露后抗病毒藥物預防應強調及時（暴露后48 h內）、短期用藥原則［ 15 ， 101 ］。（1）暴露后藥物預防首選奧司他韋（≥3月齡），單劑服用，療程7~10 d。3月齡以下嬰兒在特殊緊急情況下由醫(yī)師和家長共同決策使用奧司他韋暴露后預防［ 10 ， 15 ， 18 ， 102 , 103 ］。≥5歲兒童可以使用瑪巴洛沙韋暴露后預防，1劑次服用，用量用法參見附錄五。（2）如果暴露后96 h（流感潛伏期1~4 d）出現(xiàn)流感樣癥狀，建議發(fā)病48 h內可以給予經驗性抗病毒藥物治療［ 10 ， 15 ， 102 ］。（3）接種LAIV后2周內不應接受抗病毒藥物預防［ 15 ］。（4）機構流感暴發(fā)時采取集中抗病毒藥物預防應限于封閉的場所［ 15 ， 101 ］，不適合幼托機構和校園流感暴發(fā)的場景［ 15 ］。機構兒童個體化暴露后預防用藥應考慮流感暴發(fā)導致的公共衛(wèi)生影響和嚴重后果、暴露兒童是否有重癥流感高危因素、流感疫苗接種情況以及所采取的感染控制措施，由傳染病防控專家和兒科傳染科醫(yī)師評估后進行個體化決策。

證據總結：納入3項RCT研究評價家庭內暴露流感后接受奧司他韋預防和瑪巴洛沙韋預防的保護效果［ 104-106 ］。2項日本的觀察性研究評價住院患者在病房暴露流感后接受奧司他韋或扎那米韋預防的保護效果［ 107 , 108 ］，每項研究中暴露后48 h內接受抗病毒藥物暴露后預防的接觸者同時包括兒童和成人。

以家庭為單位，相對于安慰劑組或無干預對照組，奧司他韋預防組的實驗室確診流感發(fā)生風險可能會下降70%（ n=336， RR=0.30，95% CI：0.16~0.54）；以患者為單位，奧司他韋預防組確診流感發(fā)生風險可能會降低77%（ n=917， RR=0.23，95% CI：0.13~0.41）［ 104 , 105 ］；對于1~12歲兒童，奧司他韋預防組確診流感發(fā)生風險可能會下降55%（ n=129， RR=0.45，95% CI：0.19~1.06）［ 105 ］。胃腸道總的不良反應在兩組間差異無統(tǒng)計學意義，未觀察到其他的不良事件［ 104 , 105 ］。相對于安慰劑組，瑪巴洛沙韋預防組中家庭內所有成員、12歲以下兒童、有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的成員發(fā)生確診流感的風險分別降低86%、73%和86%（整體研究人群： n=749， RR=0.14，95% CI：0.06~0.30；<12歲兒童亞組： n=142， RR=0.27，95% CI：0.08~0.94；高危亞組： n=98， RR=0.14，95% CI：0.02~1.09）［ 106 ］。瑪巴洛沙韋組和安慰劑組的治療相關不良反應、胃腸道不良反應和皮疹的發(fā)生風險可能相似（ n=749，治療相關不良反應： RR=1.17，95% CI：0.40~3.45；胃腸道不良反應： RR=1.50，95% CI：0.25~8.95；皮疹： RR=3.01，95% CI：0.12~73.60）［ 106 ］。上述證據體質量為中等或低。

在住院病房暴露流感后接受奧司他韋或扎那米韋預防與未預防相比，兩組流感繼發(fā)感染率分別為3%和29%（ n=81，住院患兒預防用藥7~10 d）或0.9%和13.3%（ n=227，住院患者預防用藥3 d）［ 107 , 108 ］。預防組的流感繼發(fā)感染的發(fā)生風險可能會降低90%（ n=309， RR=0.10，95% CI：0.03~0.33），無不良事件報告。

其他考慮：美國決策樹模型從社會和醫(yī)療費用支付方的角度分析結果顯示，1~12歲兒童在家庭內暴露流感后使用10 d奧司他韋預防用藥與流感疫苗預防的成本效用相似［ 109 ］。

推薦理由：家庭內流感暴露的繼發(fā)感染率高達38%~50%，兒童更加易感且傳染性更強［ 110 , 111 ］。研究已證實抗病毒藥物預防家庭內流感傳播可能具有更好的保護效果，潛在的經濟成本效益與流感疫苗相似。針對尚未接種流感疫苗、接種流感疫苗尚未產生有效免疫保護（接種1劑者不足2周、接種2劑者不足6周）的兒童：對于既往健康兒童，GDG推薦家庭內暴露后抗病毒藥物預防；對于有流感并發(fā)癥或者合并重癥流感高危因素的兒童，無論暴露場所，GDG建議暴露后給予抗病毒藥物預防，同時建議接種當季IIV。對于免疫功能低下兒童，接種流感疫苗后的抗體水平和保護效果減低［ 112 ］，對于住院兒童，醫(yī)院內流感傳播風險高并可能引起額外的醫(yī)療資源消耗和不良后果，建議這兩類兒童無論是否接種過流感疫苗都接受抗病毒藥物預防。雖然幼托機構和學校也是流感暴露的重點場所，流感季集體機構兒童的流感發(fā)病率可高達31.7% ［ 113 ］，但是考慮到流感季兒童群體在校園和社區(qū)暴露流感的持續(xù)時間長，不推薦對幼托兒童和在校學生常規(guī)采用暴露后抗病毒藥物預防。

根據我國藥物使用說明書，奧司他韋和扎那米韋被批準用于兒童流感治療和暴露后預防，奧司他韋治療用藥年齡適應證為≥2周齡，預防用藥適應年齡為≥1歲，扎那米韋治療和預防用藥年齡適應證為≥7歲，該藥并未在國內使用。2023年瑪巴洛沙韋在我國被批準用于≥5歲兒童流感治療，尚未批準用于暴露后預防。因此，GDG推薦兒童流感暴露后預防用藥優(yōu)先使用奧司他韋，借鑒美國和加拿大權威學會推薦，我國2020年專家共識已推薦奧司他韋用于≥3月齡兒童流感暴露后預防用藥，3月齡以下嬰兒除非在特殊緊急情況下可用于暴露后預防［ 10 ， 15 ， 18 ， 102 , 103 ］，GDG保持高度一致推薦建議。單劑瑪巴洛沙韋在美國（用于≥5歲兒童）、歐洲（用于≥1歲以上兒童）、日本（用于體重≥10 kg兒童）已被推薦用于兒童暴露后預防［ 103 ， 114 , 115 ］ ?；诂敯吐迳稠f在兒童使用的國際經驗以及高質量RCT證據，證實該藥用于家庭內兒童暴露后預防良好的保護效果，同時考慮到該藥已被納入國家醫(yī)保目錄，具有1劑次口服且安全性良好的優(yōu)勢，雖然國內尚未批準用于暴露后預防，GDG建議瑪巴洛沙韋可用于我國≥5歲兒童流感暴露后預防用藥。

問題5：對于無并發(fā)癥、無重癥高危因素、無需住院的流感兒童，在發(fā)病48 h內是否常規(guī)推薦抗病毒藥物治療？

推薦意見5：推薦流感兒童在發(fā)病48 h內使用抗病毒藥物治療，無論是否有并發(fā)癥和重癥高風險因素（中等質量證據，強推薦）。

實施建議：（1）優(yōu)先推薦口服抗病毒藥物，帕拉米韋靜脈注射制劑用于不能耐受口服和腸道給藥的兒童，一般用單劑，用量用法參見附錄五；（2）<5歲兒童，優(yōu)先使用奧司他韋，如果不能耐受奧司他韋口服，可以考慮在醫(yī)療機構許可和家長知情告知下超說明書使用單劑瑪巴洛沙韋干混懸劑（>10 kg，2 mg/kg）治療1~4歲兒童流感；≥5歲兒童，奧司他韋和瑪巴洛沙韋同等推薦。用量用法參見附錄五；（3）治療乙型流感，可以優(yōu)先考慮選用瑪巴洛沙韋治療≥5歲兒童；（4）在流感季節(jié)，醫(yī)療機構門急診應盡可能開展流感抗原或者核酸檢測，避免過度處方抗病毒藥物用于治療。

證據總結：目前國內兒科可及并使用的抗流感病毒藥物包括奧司他韋和瑪巴洛沙韋口服制劑、帕拉米韋靜脈注射制劑。納入9項RCT研究［ 116-124 ］和11項觀察性研究［ 125-135 ］，評價奧司他韋、帕拉米韋、瑪巴洛沙韋的療效和安全性。所有的研究都是在受試者發(fā)生流感樣癥狀48 h內入組（除了1項上市后監(jiān)測研究僅有少量病例48 h后接受治療）［ 136 ］。

5項奧司他韋治療兒童流感的RCT研究分別來自歐美［ 116-118 ］和中國［ 119 , 120 ］，確診流感兒童包括既往健康的1歲及以上兒童。相對于安慰劑組，奧司他韋組的發(fā)熱持續(xù)中位時間縮短，分別縮短25 h（44比68 h， P<0.000 1）［ 116 ］和1.2 d（1.7比2.9 d， P=0.004）［ 118 ］；奧司他韋組的疾病持續(xù)中位時間縮短，分別縮短36 h（101比137 h， P<0.000 1）［ 116 ］和1.4 d（4.3比5.7 d， P=0.004）［ 118 ］；奧司他韋組的所有流感癥狀緩解中位時間縮短，分別縮短10.4 h（123.9比134.3 h， P=0.542 0）［ 117 ］和2.8 d（10.4比13.3 d， P<0.001）［ 118 ］。1項國內RCT研究（ n=73）報道奧司他韋組相比于對照組（單用愈酚偽麻），中位病程縮短55 h（61.2比116.0 h， P<0.05），流感癥狀持續(xù)中位時間縮短59.8 h（29.9比89.7 h， P<0.05），發(fā)熱持續(xù)中位時間縮短23 h（32.8比55.8 h， P<0.05）［ 119 ］。另1項國內RCT研究（ n=100）報道奧司他韋相比于對照組（中藥），發(fā)熱持續(xù)時間縮短［（43.48±3.13）比（78.82±5.91）h， MD=-35.02，95% CI：-36.87~-33.17，］［ 120 ］。與安慰劑組相比，奧司他韋治療組接受抗菌藥物治療并發(fā)癥的發(fā)生風險降低40%（ n=452， RR=0.6，95% CI：0.42~0.86）［ 116 ］，中耳炎發(fā)生的風險降低40%（ n=550， RR=0.6，95% CI：0.42~0.87，）［ 116 ， 118 ］，住院風險可能平均降低20%（95% CI：0.48~1.33）［ 116 , 117 ］；奧司他韋組兒童的病毒脫落率在治療第4天和第6天時均低于安慰劑組（55%比69%；5%比19%）［ 116 , 117 ］。兒童服用奧司他韋的耐受性普遍良好，與安慰劑組相比，奧司他韋治療組腹瀉發(fā)生風險可能降低18%（ n=786， RR=0.82，95% CI：0.51~1.30），因嘔吐和不良事件導致停藥的風險分別升高57%（ n=786， RR=1.57，95% CI：1.07~2.30）和4%（ n=786， RR=1.04，95% CI：0.40~2.72）［ 116 , 117 ］。上述證據體質量為中等或低。

瑪巴洛沙韋對比安慰劑有兩項RCT研究被納入［ 121 , 122 ］。對于既往健康的青少年病例（ n=90），與安慰劑組比較，瑪巴洛沙韋治療組的下述指標中位時間縮短，包括病毒脫落72 h（24比96.0 h， P<0.000 1），發(fā)熱緩解中位時間縮短16 h（27.1比43.1 h， P<0.000 1），咳嗽緩解中位時間可能縮短23.7 h（44.0比67.7 h， P<0.000 1）；瑪巴洛沙韋組并發(fā)中耳炎的風險降低91%（ RR=0.09，95% CI：0~1.76），并發(fā)支氣管炎的風險降低79%（ RR=0.21，95% CI：0.02~2.26），使用對乙酰氨基酚的風險降低25%（ RR=0.75，95% CI：0.24~2.35）［ 121 ］ ?，敯吐迳稠f組治療相關不良反應的發(fā)生風險降低60%（ RR=0.40，95% CI：0.10~1.72）［ 121 ］。對于有并發(fā)癥高危因素的病例（ n=1 163，包括58例12~19歲青少年和1 105例成人病例），與安慰劑組比較，瑪巴洛沙韋組的流感癥狀改善中位時間縮短（73.2比102.3 h， P<0.000 1），A/H3N2和乙型流感病毒感染患者的癥狀改善時間中位值均縮短（75.4比100.4 h， P=0.014 1；74.6比100.6 h， P=0.013 8）；對42例12~<18歲青少年病例亞組，瑪巴洛沙韋組（ n=13）流感癥狀改善的中位時間縮短不明顯（188.3比191.5 h）；瑪巴洛沙韋組病毒載量降低更快，而且病毒排毒中位時間縮短（48比96 h， P<0.000 1），全身性抗生素的使用率減少（3.4%比7.5%， P=0.011 2），流感相關的并發(fā)癥（鼻竇炎或支氣管炎）發(fā)生率亦減少（2.8%比10.4%， P<0.000 1）［ 122 ］ ?，敯吐迳稠f組、安慰劑組或奧司他韋組之間的所有不良事件（25.1%~29.7%）或嚴重不良反應（0.7%~1.2%）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［ 122 ］。

瑪巴洛沙韋對比奧司他韋有兩項 RCT 研究被納入［ 122 , 123 ］。1項受試者為既往健康的1~12歲流感兒童（ n=173，絕大部分為甲型流感病毒感染），瑪巴洛沙韋組（ n=115）和奧司他韋組（ n=58）癥狀和體征緩解的中位時間（138.1比150.0 h）、發(fā)熱持續(xù)時間（41.2比46.8 h）、所有癥狀持續(xù)時間（66.4比67.9 h）、并發(fā)癥發(fā)生率（7.4%比7.0%）均接近，病毒停止脫落的中位時間縮短51.6 h（24.2比75.8 h）；兩組不良事件發(fā)生率（46.1%比53.4%）接近，以胃腸道反應（嘔吐/腹瀉）最為常見（10.4% 比17.2%），未發(fā)生嚴重不良反應或住院治療［ 123 ］。1項研究納入有并發(fā)癥高危因素的青少年和成人流感病例（ n=1 163，其中58例為12~19歲青少年），與奧司他韋組比較，瑪巴洛沙韋組流感癥狀改善的中位時間無差異（73.2 比81.0 h， P=0.835），A/H3N2病毒感染患者中，癥狀改善的中位時間在兩組間無差異（75.4比68.2 h），但是，乙型流感病毒感染患者中，瑪巴洛沙韋組癥狀改善的中位時間縮短（74.6比101.6 h， P=0.025）；瑪巴洛沙韋組不僅病毒載量降低較奧司他韋組更快，而且病毒排毒中位時間較奧司他韋組縮短（48比96 h， P<0.000 1）［ 122 ］。對12~19歲青少年病例進行亞組分析，瑪巴洛沙韋組（ n=13）較奧司他韋組（ n=17）相比，流感癥狀改善的中位時間雖有所縮短，但差異無統(tǒng)計學意義（73.4比188.3 h， P=0.228）［ 122 ］。

瑪巴洛沙韋對比奧司他韋另有6項觀察性研究被納入［ 125-130 ］。1項日本的前瞻性研究評價了連續(xù)8個流感季<19歲流感患兒（ n=1 742）接受瑪巴洛沙韋和奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋治療，多變量分析顯示，對于甲型流感，4種藥物治療后A/H1N1流感患兒的發(fā)熱持續(xù)中位時間差異有統(tǒng)計學意義（瑪巴洛沙韋22.0 h，奧司他韋26.7 h，拉尼米韋25.5 h，扎那米韋25.0 h， P<0.05，瑪巴洛沙韋組發(fā)熱時間較奧司他韋組低），4種藥物治療后A/H3N2流感患兒的發(fā)熱持續(xù)中位時間差異無統(tǒng)計學意義（瑪巴洛沙韋20.3 h，奧司他韋21.0 h，拉尼米韋22.0 h，扎那米韋19.0 h， P>0.05）。對于乙型流感，瑪巴洛沙韋組發(fā)熱持續(xù)中位時間比神經氨酸酶抑制劑（NAI）治療組縮短15 h（瑪巴洛韋20.3 h，奧司他韋35.0 h，拉尼米韋34.3 h，扎那米韋 34.1 h， P<0.01），提示瑪巴洛沙韋治療組乙型流感可能比NAI更有效［ 125 ］。另外有其他5項來自日本的研究評價瑪巴洛沙韋治療兒童流感相對于安慰劑或者奧司他韋的療效和安全性［ 126-130 ］。兩項研究提示瑪巴洛沙韋治療組中位發(fā)熱時間和平均退熱時間均短于奧司他韋組［發(fā)熱時間，3~18歲：22.0比33.5 h ［ 126 ］；退熱時間，0~6歲：（1.00±0.02）比（2.40±0.02 d）［ 127 ］］，對于乙型流感患兒，瑪巴洛沙韋治療組（ n=42）中位發(fā)熱時間較奧司他韋組（ n=19）縮短更為顯著（20.0比55.0 h， P<0.001）［ 126 ］，且未觀察到不良事件［ 127 ］。另有兩項研究顯示瑪巴洛沙韋與奧司他韋治療<19歲兒童的退熱時間、所有癥狀持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學意義［ 128 , 129 ］。1項日本多中心對3 000多例流感病例（896例為<12歲兒童）的上市后隊列研究顯示，絕大部分患者在起病后2 d內給予瑪巴洛沙韋治療，兒童退熱的中位時間為1 d，所有流感癥狀緩解的中位時間在<6歲和6~<12歲兒童中分別為3.0和2.5 d，最常見的不良反應為腹瀉和嘔吐（分別為6.2%和1.9%）［ 130 ］。

帕拉米韋對比奧司他韋有1項RCT ［ 124 ］和5項回顧性觀察性研究［ 131-135 ］被納入。RCT研究（ n=123）納入4~12歲無合并癥且無重癥流感高危因素的甲型流感患兒，結果顯示，帕拉米韋單劑組較奧司他韋組的病毒清除中位時間縮短1 d（2.05比3.08 d，調整后 P=0.035），發(fā)熱緩解時間、癥狀緩解時間、復發(fā)例數差異均無統(tǒng)計學意義［ 124 ］。5項回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)帕拉米韋組的發(fā)熱緩解時間較奧司他韋組縮短［ 131-135 ］，對于A/H3N2患兒，發(fā)熱緩解中位時間縮短6 h（17.0比23.0 h，調整后 P=0.030）［ 131 ］；對于A/H1N1流感患兒，發(fā)熱緩解平均縮短0.52 h［（0.75±0.27）比（1.27±0.64）h， P<0.01］［ 132 ］，或者組間差異無統(tǒng)計學意義（ P>0.05）［ 133 , 134 , 135 ］，清除病毒時間組間差異無統(tǒng)計學意義［（3.71±1.38）比（4.75±1.47）d， P>0.05］［ 134 ］。

其他考慮：我國雖然尚無系統(tǒng)性的成本效益分析數據，但是GDG認為綜合考慮抗病毒藥物及時治療可能會節(jié)省醫(yī)療資源消耗、減少家庭和社會負擔?？共《舅幬镏委熾m然會增加直接治療成本，但是治療可以減少退熱藥物使用［ 116 ， 121 ， 137 ］，GDG推測抗病毒藥物及時治療加快流感癥狀緩解可能會減少流感兒童的就診次數，節(jié)省醫(yī)療資源消耗，還可以減少家長誤工時間而降低間接經濟負擔。此外，多項包括兒童在內的觀察性研究顯示，家庭內流感病例接受抗病毒治療很可能會減少繼發(fā)感染發(fā)病率，瑪巴洛沙韋治療組的家庭內流感繼發(fā)感染率低于奧司他韋組［ 138-140 ］，帕拉米韋治療組的家庭內甲型流感繼發(fā)感染率低于奧司他韋組［ 136 ］。

美國研究顯示，12歲以上流感患者接受瑪巴洛沙韋治療的門診費用和醫(yī)療資源利用率低于奧司他韋治療，特別在高?；颊咧?，瑪巴洛沙韋成本節(jié)約顯著大于整體隊列［ 137 ］。英國模型研究顯示，瑪巴洛沙韋治療可以減少更多的流感病例，可以減少大流行時期人群占用醫(yī)療衛(wèi)生體系的擔心，從國家衛(wèi)生服務的角度來看，瑪巴洛沙韋治療是具有成本效益的［ 141 ］。

推薦理由：在臨床實踐中，流感兒童的家長通常愿意并要求使用抗病毒藥物，家長期望流感兒童接受抗病毒藥物治療以盡快緩解流感癥狀、減輕病情、加快治愈，少數家長也會關注藥物可能引起的不良反應，GDG認為主要用戶群體的價值偏好趨同。研究證據顯示既往健康流感兒童和有并發(fā)癥高危因素的流感兒童在發(fā)病48 h內使用抗病毒藥物治療后臨床獲益明顯，而且降低家庭內流感病毒的繼發(fā)傳播風險，GDG認為在流感季及時抗病毒藥物治療可以節(jié)省兒童就診的醫(yī)療資源占用和消耗，減少社區(qū)傳播可降低對公共衛(wèi)生的影響。因此，GDG推薦流感兒童在發(fā)病48 h內使用抗病毒藥物，無論個體癥狀輕重、是否有重癥流感高危因素。GDG也考慮到人群廣泛使用抗流感病毒藥物有可能誘導流行株耐藥，處方者應關注流行株耐藥的監(jiān)測數據，加強抗病毒藥物合理使用。WHO最新監(jiān)測數據顯示，全球極少數的A/H1N1突變株（1.05%）對NAI敏感性下降，極少數A/H1N1（0.06%）、A/H3N2（0.28%）、B/Victoria（0.24%）突變株對瑪巴洛沙韋敏感性下降［ 61 ］。

目前，我國奧司他韋、帕拉米韋治療用藥適應年齡包括新生兒和兒童，被納入國家醫(yī)保目錄，奧司他韋可及性高，集采后價格相對低，有膠囊、顆粒劑及干混懸劑多種劑型，帕拉米韋是靜脈注射制劑，通常使用1劑次，治療兒童流感的退熱療效優(yōu)于奧司他韋，適用于不能耐受口服用藥的病例?，敯吐迳稠f片劑于2021年被納入我國醫(yī)保目錄，2024年干混懸劑已被獲批使用并上市，目前批準用于≥5歲兒童，價格高于奧司他韋。近年來研究證據顯示，瑪巴洛沙韋在發(fā)病48 h內，尤其24 h內治療流感的效果優(yōu)于奧司他韋，治療乙型流感的療效很可能優(yōu)于奧司他韋，在減少流感家庭內傳播、降低人群流感發(fā)病率方面較奧司他韋有優(yōu)勢。GDG考慮到兩種口服抗病毒藥物各有其優(yōu)勢，在藥物可及情況下，同等推薦奧司他韋和瑪巴洛沙韋治療≥5歲兒童。對于<5歲兒童，GDG推薦奧司他韋治療，如果服用奧司他韋不能耐受、胃腸道反應大，借鑒國際臨床實踐和說明書，醫(yī)師可以和家長共同決策后給1~4歲兒童處方瑪巴洛沙韋干混懸劑。

問題6：確診流感的兒童在發(fā)病48 h后，是否推薦使用抗病毒藥物？

推薦意見6：（1）對于無并發(fā)癥兒童、無流感重癥高危因素的兒童、無需住院兒童，不建議發(fā)病48 h后常規(guī)使用抗病毒藥物治療（極低質量證據，有條件推薦）；（2）對于因流感住院、有流感并發(fā)癥、流感病情進展加重、重癥流感、有流感重癥并發(fā)癥高風險因素的流感確診兒童病例，即使發(fā)病超過48 h，仍然建議使用抗病毒藥物治療（極低質量證據，有條件推薦）。

實施建議：（1）發(fā)病5 d使用可能獲益，建議優(yōu)先使用奧司他韋，其次可以考慮使用帕拉米韋、瑪巴洛沙韋；（2）流感并發(fā)癥主要包括中耳炎、肺炎、熱性驚厥、腦病、心肌炎、肌炎、腎損傷、肝損傷、休克；（3）兒童重癥流感高危因素包括：<5歲的兒童（尤其是<2歲的兒童）以及合并相關基礎疾病，包括慢性呼吸系統(tǒng)疾?。ㄏ?、囊性纖維化、支氣管肺發(fā)育不良、呼吸功能受損等）、嚴重心血管疾病、腎病、肝病、血液病、代謝紊亂、神經肌肉疾病、神經發(fā)育異常、重度肥胖、免疫抑制狀態(tài)、長期接受含阿司匹林或水楊酸鹽治療［ 10 ， 18 ］。

證據總結：納入1項RCT研究［ 142 ］、1項觀察性研究薈萃分析和1項大樣本觀察性研究［ 143 , 144 ］。RCT研究入組30例9歲以下因流感引起的重癥下呼吸道感染住院的兒童，奧司他韋治療組（ n=19）和安慰劑組（ n=11）首次給藥中位時間分別在發(fā)病后75和55 h，與安慰劑組相比，奧司他韋組中位住院時間縮短（3.4比5.1 d， P=0.04），但呼吸困難持續(xù)時間中位數組間差異無統(tǒng)計學意義（46.9 比60.1 h， P=0.53）。治療后病毒核酸檢測轉陰的中位時間組間差異無統(tǒng)計學意義（190比240 h， P=0.50），不良事件組間差異無統(tǒng)計學意義（ P>0.05）［ 142 ］。1項納入2009年3月至2011年3月流感大流行時期78項住院流感患者的觀察性研究薈萃分析顯示，流感患者（兒童病例占32%）發(fā)病5 d內每延遲1 d NAI抗病毒治療，死亡風險會增加（ HR=1.23，95% CI：1.18~1.28， P<0.000 1）［ 143 ］。針對3 875例16歲以下住院流感患兒的分析結果顯示，起病48 h后開始抗病毒治療與48 h內抗病毒治療、未進行抗病毒治療相比，死亡率差異無統(tǒng)計學意義（調整后 OR=0.67，95% CI：0.44~1.03， P=0.07），而成人起病48 h內抗病毒治療相比于48 h后抗病毒治療可以降低死亡風險（調整后 OR=0.45，95% CI：0.38~0.54， P<0.001）［ 143 ］。其中1項大樣本觀察性研究對重癥監(jiān)護病房住院的784例<18歲兒童流感病例的結局的分析結果顯示，流感兒童在癥狀出現(xiàn)0~48 h、3~7 d、8~14 d、>14 d接受抗病毒藥物治療以及未接受抗病毒治療，死亡率分別為 3.5%、5.3%、9.1%、26.1%和8.4%，提示發(fā)病48 h后使用NAI抗病毒治療重癥流感患兒仍然可能降低死亡風險而有所獲益［ 144 ］。成人研究觀察到，流感引起的下呼吸道感染住院患者在發(fā)病5 d后開始奧司他韋治療相比于不治療未減少臨床治療失敗病例［ 145 ］。

其他考慮：RCT研究觀察到未接受抗病毒藥物治療的流感兒童呼吸道病毒脫落時間超過48 h，可以檢測到活病毒的中位時間在發(fā)病后96 h ［ 122 , 123 ］，安慰劑組兒童治療4和6 d仍有69%和19%的病例可以檢測到活病毒［ 116 , 117 ］。對于流感兒童，48 h后抗病毒治療仍有可能縮短呼吸道排毒時間。

推薦理由：流感患兒在發(fā)病48 h后是否值得使用抗病毒藥物的研究很有限，限于住院病例和重癥病例，RCT研究樣本很小，觀察性研究偏倚大，總體研究證據質量極低，結論不確定。因此，GDG并不確定干預措施對無需住院，無并發(fā)癥流感患者有獲益，但認為48 h后抗病毒藥物治療對于有并發(fā)癥或重癥患者、住院患者可能有一定價值，GDG認為住院流感患兒和重癥流感患兒在發(fā)病后48~120 h內接受抗病毒藥物治療有可能降低死亡風險。系統(tǒng)綜述提示流感患者排毒時間與疾病嚴重程度有關［ 146 ］，成人觀察性研究數據顯示呼吸道病毒載量是預測流感并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征死亡的獨立危險因素［ 147 ］，理論上重癥病例在發(fā)病后48 h接受抗病毒藥物治療仍然有可能降低病毒載量。上述推論需要通過大樣本真實世界的研究做進一步評價。國內外權威學術組織和機構推薦對于因流感住院、發(fā)生流感并發(fā)癥、流感病情進展加重、重癥流感、有流感重癥并發(fā)癥高風險因素患者，發(fā)病時間超過48 h也應給予抗病毒藥物治療［ 10 ， 15 ， 17 , 18 ， 101-103 ］。因此，GDG推薦流感兒童在發(fā)病48 h后使用抗病毒藥物治療限于因流感住院、有流感重癥高危因素、有流感并發(fā)癥、重癥和危重癥的流感兒童，對于無并發(fā)癥、無重癥高危因素的流感、無需住院的流感患者，發(fā)病時間超過48 h后可以自限，不推薦常規(guī)抗病毒藥物治療。

問題7：在流感流行季節(jié)，對于流感病毒抗原檢測陰性的流感樣疾病兒童，是否推薦接受抗病毒藥物治療？

推薦意見7：（1）在流感流行季節(jié)，對于有流感并發(fā)癥和重癥流感高危因素的流感樣疾病的門診兒童，如果有明確的流感暴露史，臨床評估暫時排除其他原因引起的流感樣癥狀，符合臨床診斷流感或者高度疑似流感，即使發(fā)病48 h內呼吸道標本的流感病毒抗原檢測陰性，可以考慮在發(fā)病48 h內經驗性使用抗病毒藥物治療（極低質量證據，有條件推薦）；（2）對于抗原檢測陰性流感樣疾病住院兒童，即使疑似流感，不建議常規(guī)經驗性抗病毒藥物治療，建議入院后盡快通過核酸檢測進行實驗室確診或排除流感后決定是否使用抗病毒藥物治療，但是對于重癥病例，可以考慮先給予經驗性抗病毒藥物治療，同時做核酸檢測進行實驗室確診（極低質量證據，有條件推薦）。

實施建議：（1）對于抗原檢測陰性的臨床診斷流感病例，尤其是住院病例，推薦有條件的醫(yī)療機構采用PCR核酸檢測進行復測，提高實驗室診斷的準確性。如果核酸檢測陰性，及時停用經驗性抗流感病毒治療。（2）對于醫(yī)院、學校、托育機構等集體機構內聚集性或暴發(fā)疫情涉及的兒童流感樣病例，不推薦發(fā)病48 h內常規(guī)開始抗病毒藥物治療，在實驗室檢測明確聚集或者暴發(fā)疫情系涉及的病例系流感病毒感染，精準抗病毒藥物治療和預防。

文獻回顧：快速流感抗原診斷試驗（RIDT）在我國當前各級醫(yī)療機構尤其是基層醫(yī)院門急診被廣泛用于流感樣疾病病例的篩查和診斷，可以快速獲得病原學診斷結果，指導流感患者及時、48 h內開始接受合理的藥物治療。RIDT以膠體金流感病毒抗原檢測最為常用，10~15 min內完成檢測，單份檢測價格成本低，但是與經典的病毒培養(yǎng)技術和基于逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）的檢測方法相比，靈敏度相對較差［ 10 ］。1項薈萃分析顯示，以RT-PCR做參照，傳統(tǒng)抗原檢測對兒童甲型流感病毒和乙型流感病毒的總體靈敏度和特異度分別為61.2%（95% CI：55.0%~67.2%）和99.2%（95% CI：98.5%~99.7%）、65.7%（95% CI：45.3%~80.5%）和99.6%（95% CI：99.2%~99.8%）［ 148 ］ ?？乖瓩z測呼吸道標本中流感病毒的靈敏度和特異度與病毒載量有關，病毒載量受到標本采集時間、標本采集部位、標本采集質量、標本處理方式以及標本檢測時間影響［ 149 ］。美國臨床醫(yī)師實際使用RIDT檢測流感病毒的靈敏度為50%~70%（批準使用的試劑盒檢測靈敏度要達到80%）［ 150 ］，國內1項研究顯示，膠體金流感病毒抗原試劑（參照RT-PCR方法）用于檢測流感兒童鼻咽拭子流感病毒的敏感度、特異度分別為86.2%和88.9% ［ 151 ］。因此，依據RIDT檢測流感樣疾病患兒會因假陰性結果而漏診少部分流感病例。

其他考慮：流感流行季，雖然流感病毒是引起兒童流感樣疾病最常見的呼吸道病毒，但是同時存在多種呼吸道病毒共流行，大部分流感病毒抗原檢測陰性的流感樣疾病兒童是由其他呼吸道病原感染所致。沒有證據表明抗流感病毒藥物對其他呼吸道病毒具有抗病毒效果和臨床療效。對流感季流感病毒抗原檢測陰性的流感樣疾病兒童常規(guī)實施抗病毒治療，會導致抗病毒藥物過度使用，額外增加患者發(fā)生藥物不良反應的風險和醫(yī)療費用支出，甚至在流感暴發(fā)季可能引起藥物供應短缺。

推薦理由：RIDT操作簡便、快速、價格便宜，可以居家自測，是我國各級兒科門急診應對流感季流感樣患者就診高峰時期必不可少的臨床實驗室診斷技術。但是，流感病毒抗原檢測的靈敏度中等，少部分流感病例因假陰性結果尤其在發(fā)病早期被漏診得不到及時有效抗病毒藥物治療，有并發(fā)癥或合并重癥高危因素的流感患兒可能進展為重癥，死亡風險可能增加。因此，在流感季對于抗原檢測陰性的流感樣疾病兒童，GDG建議應結合患兒的流行病學暴露史、是否有流感并發(fā)癥和重癥流感高危因素綜合考慮經驗性處方抗病毒藥物。為了避免過度抗病毒藥物治療，GDG推薦有條件醫(yī)院通過核酸檢測對臨床診斷流感病例進行確診，一旦排除，及時停藥?？紤]到部分臨床診斷流感病例可能并非流感病毒感染所致，口服5 d奧司他韋治療會增加患者多次不必要的服藥，GDG認為單劑次口服瑪巴洛沙韋對臨床診斷流感病例具有一定優(yōu)勢。

問題8：對于發(fā)病后48 h內抗病毒治療后病情進行性加重或者重癥流感患兒，是否推薦不同作用機制的抗病毒藥物聯(lián)合使用或者序貫治療？

推薦意見8：（1）對于病情進行性加重或者重癥流感患兒，GDG不建議NAI和瑪巴洛沙韋聯(lián)合使用或者序貫治療（低質量證據，有條件推薦）；（2）對于重癥流感、免疫功能低下或者感染耐藥突變株的流感患兒，如果存在流感病毒持續(xù)感染，可以考慮NAI和瑪巴洛沙韋聯(lián)合使用或者序貫治療（極低質量證據，有條件推薦）。

實施建議：瑪巴洛沙韋在我國被批準用于5歲以上兒童，因此抗病毒藥物聯(lián)合使用或者序貫治療目前限于5歲以上兒童，用法和用量參考單藥治療。

證據總結：納入2項RCT研究［ 152 , 153 ］。全球多中心3期RCT臨床試驗入組≥12歲、發(fā)病96 h內住院的重度流感患者，比較NAI（奧司他韋、扎那米韋或帕拉米韋）聯(lián)合瑪巴洛沙韋（ n=208）或安慰劑（ n=124）的治療效果［ 152 ］。61%的聯(lián)合治療組病例在發(fā)病48 h后接受藥物治療，第1天和第4天口服瑪巴洛沙韋，如果在第5天臨床癥狀無改善，則在第7天再次口服瑪巴洛沙韋，NAI根據當地臨床診療規(guī)范給藥，可根據研究者的決定延長至第10天。結果顯示聯(lián)合治療組和單藥治療組的臨床癥狀改善中位時間差異無統(tǒng)計學意義（97.5比100.2 h， P=0.467），病毒脫落停止的中位時間明顯縮短33.9 h（39.8比63.7 h， P<0.000 1），聯(lián)合治療組中病毒基因位點突變率減少?，敯吐迳稠f聯(lián)合NAI治療的耐受性良好。1項日本開展的Ⅰ期RCT研究，評價18名健康受試者使用瑪巴洛沙韋單藥、奧司他韋單藥和聯(lián)合使用后的藥物相互作用［ 153 ］。結果顯示，聯(lián)合治療與單藥治療后的最大血漿濃度與血漿濃度-時間曲線下面積的比值相似，提示聯(lián)合治療未產生藥物之間相互作用。治療后報告的不良事件為輕度，經分析與研究藥物無關。

有病例報道成人急性呼吸窘迫綜合征重癥患者、造血干細胞移植患者使用瑪巴洛沙韋和奧司他韋的聯(lián)合抗病毒治療病情改善，包括用藥后病原學陰轉、影像學肺部病灶改善、脫離呼吸機或體外膜肺［ 154 , 155 ］。有病例報道對于NAI治療效果不佳以及NAI耐藥株感染的成人患者，改用瑪巴洛沙韋序貫治療后癥狀緩解，流感病毒檢測轉陰［ 156-158 ］。日本回顧性研究結果顯示，住院成人甲型流感患者接受瑪巴洛沙韋聯(lián)合帕拉米韋治療（ n=10）和帕拉米韋單藥治療（ n=132）30 d死亡率分別為0和4.5%，差異無統(tǒng)計學意義（ P>0.05）［ 159 ］。

其他考慮：體外研究顯示，瑪巴洛沙韋與NAI特別是奧司他韋或者同屬于聚合酶抑制劑的法匹拉韋聯(lián)合對甲型流感病毒株具有協(xié)同抑制病毒作用［ 160 ］。

推薦理由：RCT研究顯示12歲及以上兒童和成人重癥流感病例在發(fā)病急性期接受聯(lián)合抗病毒藥物治療，可以更快抑制病毒復制，但是臨床病情改善并不明顯。目前缺少12歲以下兒童流感相關數據。因此，GDG不推薦聯(lián)合使用或者序貫使用NAI和瑪巴洛沙韋治療流感。人體試驗、體外藥物實驗研究發(fā)現(xiàn)，不同作用機制的抗病毒藥物聯(lián)合在降低病毒復制上具有協(xié)同作用，并可能減少或抑制病毒株發(fā)生耐藥突變，病例報道危重癥病例、免疫功能低下病例，或者感染耐藥突變株的流感病例在接受瑪巴洛沙韋聯(lián)合用藥或者序貫治療后病情有所改善。GDG考慮到兩種藥物同時服用不會相互干擾，無額外的安全性問題，因此建議對于免疫功能低下的重癥流感患兒、感染耐藥突變株的流感患兒，存在持續(xù)流感病毒感染的情況下，在初始接受抗病毒藥物治療48 h后，如果病情進行性加重，可以考慮選擇NAI和瑪巴洛沙韋聯(lián)合治療或者序貫治療。需要進一步開展相關研究評價聯(lián)合或者序貫抗病毒藥物治療特殊流感患者臨床療效和給藥方案。

第四部分結語

本實踐指南遵守循證醫(yī)學指南的制定標準，提出各級醫(yī)務人員、公眾和家長重點關注的有關流感防治的8個問題，用WHO推薦的GRADE證據到決策框架，形成相應的推薦意見與建議，對個別不適合應用常規(guī)的證據質量評級的方法來評價的問題，通過證據陳述和專家經驗，形成共識推薦意見與建議，加強指南制訂過程的透明度。雖然一些建議的形成缺乏高質量證據的支撐，但是GDG在形成建議時盡量考慮到該因素，并結合國內實際情況、國際經驗和專家實踐經驗形成合理、可實施的共識建議［ 161 ］，強化指南對各級醫(yī)療機構的兒科醫(yī)師、從事疫苗接種服務的社區(qū)醫(yī)務人員、從事兒童傳染病防治的衛(wèi)生專業(yè)人員在實踐工作中的可參照性。

本指南制訂專家委員會名單

聯(lián)席主席：曾玫［復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科國家兒童醫(yī)學中心（上海）］；馬軍（北京大學兒童青少年衛(wèi)生研究所）

方法學專家組：夏君（寧波諾丁漢GRADE中心中國臨床實踐指南聯(lián)盟）；姚曉梅（加拿大 McMaster大學健康研究方法證據和影響系復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床實踐指南制定和評價中心）

執(zhí)筆者：曾玫［復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科國家兒童醫(yī)學中心（上海）］；夏君（寧波諾丁漢GRADE中心中國臨床實踐指南聯(lián)盟）；馮天行（上海臨床研究中心兒科）；葛艷玲（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；常海嶺（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）

核心專家組（按姓氏漢語拼音排序）：陳志敏（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院呼吸科）；成怡冰（河南省兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學科）；黃麗素（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院呼吸科）；劉鋼（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院感染科國家兒童醫(yī)學中心）；馬軍（北京大學兒童青少年衛(wèi)生研究所）；萬朝敏（四川大學華西第二醫(yī)院小兒感染科）；夏君（寧波諾丁漢GRADE中心中國臨床實踐指南聯(lián)盟）；許紅梅（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科）；徐翼（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心感染科）；姚曉梅（加拿大 McMaster大學健康研究方法證據和影響系復旦大學附屬兒科醫(yī)院臨床實踐指南制定和評價中心）；曾玫［復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科國家兒童醫(yī)學中心（上海）］；鄒映雪（天津市兒童醫(yī)院呼吸科）；朱曉東（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院重癥醫(yī)學科）

工作組專家成員及審閱專家（按姓氏漢語拼音排序）：畢晶（首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院保定醫(yī)院感染科）；陳益平（溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院感染科）；常海嶺（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；陳必全（安徽省兒童醫(yī)院感染科）；陳素清（福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科）；陳?。ㄉ虾Ｊ屑膊☆A防控制中心傳染病所）；蔡潔皓（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；鄧慧玲（西安市中心醫(yī)院兒科）；鄧莉（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院感染科）；馮天行（上海臨床研究中心兒科）；葛艷玲（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；郝建華（開封市兒童醫(yī)院感染科）；黃艷智（長春市兒童醫(yī)院感染科）；劉小乖（西安市兒童醫(yī)院感染科）；李繼安（濟南市兒童醫(yī)院感染科）；林道炯（海南省婦女兒童醫(yī)學中心兒童感染科）；劉靜（湖南省兒童醫(yī)院感染科）；龍曉茹（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科）；單慶文（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院兒科）；田健美（蘇州大學附屬兒童醫(yī)院感染科）；田曼（南京市兒童醫(yī)院呼吸科）；王芳（河南省兒童醫(yī)院感染科）；王艷春（昆明市兒童醫(yī)院感染科）；葉樂平（北京大學第一醫(yī)院兒科）；趙東赤（武漢大學中南醫(yī)院兒科）；鐘禮立（湖南省人民醫(yī)院兒科）；朱渝（四川大學華西第二醫(yī)院小兒感染科）；朱春暉（江西省兒童醫(yī)院感染科）；朱慶雄（江西省婦幼保健院兒內科）

學術秘書：常海嶺（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科）；葛艷玲（復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科），馮天行（上海臨床研究中心兒科）

利益沖突 所有作者聲明不存在利益沖突

參考文獻：

[1]Somes MP , Turner RM , Dwyer LJ ,et al. Estimating the annual attack rate of seasonal influenza among unvaccinated individuals: a systematic review and meta-analysis[J]. Vaccine, 2018,36(23):3199-3207. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.04.063 .

[2]Paget J , Staadegaard L , Wang X ,et al. Global and national influenza-associated hospitalisation rates: estimates for 40 countries and administrative regions[J]. J Glob Health, 2023,13:04003. DOI: 10.7189/jogh.13.04003 .

[3]Li ZJ , Zhang HY , Ren LL ,et al. Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China[J]. Nat Commun, 2021,12(1):5026. DOI: 10.1038/s41467-021-25120-6 .

[4]Liu YN , Zhang YF , Xu Q ,et al. Infection and co-infection patterns of community-acquired pneumonia in patients of different ages in China from 2009 to 2020: a national surveillance study[J]. Lancet Microbe, 2023,4(5):e330-e339. DOI: 10.1016/S2666-5247(23)00031-9 .

[5]李明,馮召錄,曹玉,等. 中國2005—2013年流感暴發(fā)疫情的流行病學特征分析[J]. 中華流行病學雜志, 2015,36(7):705-708. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.07.009 .

[6]曾曉旭,謝怡然,陳濤,等. 中國2019—2020監(jiān)測年度流感暴發(fā)疫情特征分析[J]. 國外醫(yī)學:病毒學冊, 2021,28(5):359-363.

[7]Uscher-Pines L , Schwartz HL , Ahmed F ,et al. Feasibility of social distancing practices in US schools to reduce influenza transmission during a pandemic[J]. J Public Health Manag Pract, 2020,26(4):357-370. DOI: 10.1097/PHH.0000000000001174 .

[8]Tsang TK , Huang X , Guo Y ,et al. Monitoring school absenteeism for influenza-like illness surveillance: systematic review and meta-analysis[J]. JMIR Public Health Surveill, 2023,9:e41329. DOI: 10.2196/41329 .

[9]Villani L , D′Ambrosio F , Ricciardi R ,et al. Seasonal influenza in children:costs for the health system and society in Europe[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2022,16(5):820-831. DOI: 10.1111/irv.12991 .

[10]Recommendations for Prevention and Control of Influenza in Children, 2023-2024[J]. Pediatrics, 2023,152(4):e2023063772. DOI: 10.1542/peds.2023-063772 .

[11]龔慧,申鑫,嚴涵,等. 2006-2019年中國季節(jié)性流感疾病負擔估計[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2021,101(08):560-567./ DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20201210-03323 .

[12]Lai X , Rong H , Ma X ,et al. The economic burden of influenza-like illness among children, chronic disease patients, and the elderly in China: a national cross-sectional survey[J]. Int J Environ Res Public Health, 2021,18(12):6277. DOI: 10.3390/ijerph18126277 .

[13]中華人民共和國中央人民政府. 教育部辦公廳關于做好冬季學校流行性疾病防控工作的通知[EB/OL]. [ 2024-03-07]. https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/202312/content_6918530.htm.

[14]World Health Organization. Vaccines against influenza: WHO position paper-May 2022. Weekly Epidemiological Record. 2022; 97(19): 185-208[EB/OL]. [ 2024-05-19]. https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9719.

[15]Uyeki TM , Bernstein HH , Bradley JS ,et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa[J]. Clin Infect Dis, 2019,68(6):895-902. DOI: 10.1093/cid/ciy874 .

[16]國家免疫規(guī)劃技術工作組流感疫苗工作組. 中國流感疫苗預防接種技術指南(2021—2022)[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2021,101(40):3287-3312. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210913-02084 .

[17]醫(yī)政醫(yī)管局國家衛(wèi)生健康委辦公廳,國家中醫(yī)藥管理局辦公室. 《流行性感冒診療方案(2020年版)》[EB/OL]. [ 2024-5-11]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202011/a943c67d55c74e589d23c81d65b5e221.shtml.

[18]國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心,中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 兒童流感診斷與治療專家共識(2020年版)[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2020,35(17):1281-1288. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200224-00240 .

[19]World Health Organization. WHO handbook for guideline development, 2nd ed[EB/OL]. [ 2023-12-30]. https://apps.who.int/iris/handle/10665/145714.

[20]Andrews JC , Schünemann HJ , Oxman AD ,et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation′s direction and strength[J]. J Clin Epidemiol, 2013,66(7):726-735. DOI: 10.1016/j.jclinepi.2013.02.003 .

[21]Higgins JPT , Welch VA (Editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). The Cochrane Collaboration. Available from 2021. www.cochrane-handbook.org

[22]Ga Wells BS , O′connell D , Peterson J ,et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of non-randomised studies in meta-analyses[EB/OL].[ 2023-04-04]. https://www.ohri.ca/programs/clinical_ep idemiology/oxford.asp .

[23]Heart National ,Lung, And Blood Institute. Quality assessment tool for before-after (pre-post) studies with no control group[EB/OL]. [ 2023-10-22]. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools.

[24]Wang SY , Liu SZ , Chu K ,et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine candidate versus inactivated trivalent influenza vaccines in participants > /=3 years of age: a double-blind, randomized, parallel-controlled phase Ⅲ clinical trial in China [J]. Expert Rev Vaccines, 2017,16(11):1155-1169. DOI: 10.1080/14760584.2017.1374181 .

[25]Hu Y , Shao M , Hu Y ,et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine: a randomized, double-blind, controlled phase Ⅲ clinical trial in children aged 6-35 months in China[J]. Hum Vaccin Immunother, 2020,16(7):1691-1698. DOI: 10.1080/21645515.2020.1721994 .

[26]Liu X , Park J , Xia S ,et al. Immunological non-inferiority and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine versus two trivalent inactivated influenza vaccines in China: results from two studies[J]. Hum Vaccin Immunother, 2022,18(6):2132798. DOI: 10.1080/21645515.2022.2132798 .

[27]唐婧寧,馮光偉,劉書珍,等. 四價流感病毒裂解疫苗在6~35月齡嬰幼兒接種的臨床研究 [J]. 中國病毒病雜志, 2023,13(3):213-220. DOI: 10.16505/j.2095-0136.2023.3010 .

[28]Block SL , Falloon J , Hirschfield JA ,et al. Immunogenicity and safety of a quadrivalent live attenuated influenza vaccine in children[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012,31(7):745-751. DOI: 10.1097/INF.0b013e31825687b0 .

[29]Mallory RM , Nyborg A , Kalyani RN ,et al. A study to evaluate the immunogenicity and shedding of live attenuated influenza vaccine strains in children 24- < 48 months of age [J]. Vaccine, 2020,38(5):1001-1008. DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.11.055 .

[30]Domachowske JB , Pankow-Culot H , Bautista M ,et al. A randomized trial of candidate inactivated quadrivalent influenza vaccine versus trivalent influenza vaccines in children aged 3-17 years[J]. J Infect Dis, 2013,207(12):1878-1887. DOI: 10.1093/infdis/jit091 .

[31]Langley JM , Carmona Martinez A , Chatterjee A ,et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine candidate: a phase Ⅲ randomized controlled trial in children[J]. J Infect Dis, 2013,208(4):544-553. DOI: 10.1093/infdis/jit263 .

[32]Greenberg DP , Robertson CA , Landolfi VA ,et al. Safety and immunogenicity of an inactivated quadrivalent influenza vaccine in children 6 months through 8 years of age[J]. Pediatr Infect Dis J, 2014,33(6):630-636. DOI: 10.1097/INF.0000000000000254 .

[33]Hartvickson R , Cruz M , Ervin J ,et al. Non-inferiority of mammalian cell-derived quadrivalent subunit influenza virus vaccines compared to trivalent subunit influenza virus vaccines in healthy children: a phase Ⅲ randomized, multicenter, double-blind clinical trial[J]. Int J Infect Dis, 2015,41:65-72. DOI: 10.1016/j.ijid.2015.11.004 .

[34]Pepin S , Szymanski H , Rochín Kobashi IA ,et al. Safety and immunogenicity of an intramuscular quadrivalent influenza vaccine in children 3 to 8 y of age: a phase Ⅲ randomized controlled study[J]. Hum Vaccin Immunother, 2016,12(12):3072-3078. DOI: 10.1080/21645515.2016.1212143 .

[35]Pepin S , Dupuy M , Borja-Tabora C ,et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children aged 6-35?months: a multi-season randomised placebo-controlled trial in the Northern and Southern Hemispheres[J]. Vaccine, 2019,37(13):1876-1884. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.11.074 .

[36]Vesikari T , Nauta J , Lapini G ,et al. Immunogenicity and safety of quadrivalent versus trivalent inactivated subunit influenza vaccine in children and adolescents: a phase Ⅲ randomized study[J]. Int J Infect Dis, 2020,92:29-37. DOI: 10.1016/j.ijid.2019.12.010 .

[37]Rodriguez Weber MA , Claeys C , Aranza Doniz C ,et al. Immunogenicity and safety of inactivated quadrivalent and trivalent influenza vaccines in children 18-47 months of age[J]. Pediatr Infect Dis J, 2014,33(12):1262-1269. DOI: 10.1097/INF.0000000000000463 .

[38]Langley JM , Wang L , Aggarwal N ,et al. Immunogenicity and reactogenicity of an inactivated quadrivalent influenza vaccine administered intramuscularly to children 6 to 35 months of age in 2012-2013: a randomized, double-blind, controlled, multicenter, multicountry, clinical trial[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2015,4:242-251. DOI: 10.1093/jpids/piu098 .

[39]Wang L , Chandrasekaran V , Domachowske JB ,et al. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine in US Children 6-35 months of age during 2013-2014: results from a phase Ⅱ randomized trial[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2015,5:170-179. DOI: 10.1093/jpids/piv041 .

[40]Lee J , Lee KY , Kim JH ,et al. Safety and Immunogenicity of an Egg-Cultivated Quadrivalent Inactivated Split-virion Influenza Vaccine (GC3110A) in Healthy Korean Children: a Randomized, Double-blinded, Active-controlled Phase Ⅲ Study[J]. J Korean Med Sci, 2018,33(13):e100. DOI: 10.3346/jkms.2018.33.e100 .

[41]Cadorna-Carlos JB , Nolan T , Borja-Tabora CF ,et al. Safety, immunogenicity, and lot-to-lot consistency of a quadrivalent inactivated influenza vaccine in children, adolescents, and adults: a randomized, controlled, phase Ⅲ trial[J]. Vaccine, 2015,33(21):2485-2492. DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.03.065 .

[42]Lee JH , Cho HK , Kim KH ,et al. Evaluation of waning immunity at 6 months after both trivalent and quadrivalent influenza vaccination in Korean children aged 6-35 months[J]. J Korean Med Sci, 2019,34:e279. DOI: 10.3346/jkms.2019.34.e279 .

[43]Eun BW , Lee TJ , Lee J ,et al. A Randomized, Double-blind, Active-controlled Phase Ⅲ Trial of a Cell Culture-derived Quadrivalent Inactivated Influenza Vaccine in Healthy South Korean Children and Adolescents 6 Months to 18 Years of Age[J]. Pediatr Infect Dis J, 2019,38(9):e209-e215. DOI: 10.1097/INF.0000000000002406 .

[44]Choi UY , Kim KH , Lee KY ,et al. Active-controlled phase Ⅲ study of an egg-cultivated quadrivalent inactivated split-virion influenza vaccine (GC3110A) in healthy Korean children aged 6-35 months[J]. Vaccine, 2021,39(15):2103-2109. DOI: 10.1016/j.vaccine.2021.03.005 .

[45]Shasha D , Valinsky L , Hershkowitz Sikron F ,et al. Quadrivalent versus trivalent influenza vaccine: clinical outcomes in two influenza seasons, historical cohort study[J]. Clin Microbiol Infect, 2020,26(1):101-106. DOI: 10.1016/j.cmi.2019.05.003 .

[46]Nohynek H , Baum U , Syrj?nen R ,et al. Effectiveness of the live attenuated and the inactivated influenza vaccine in two-year-olds-a nationwide cohort study Finland, influenza season 2015/16[J]. Euro Surveill, 2016,21(38):30346. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.38.30346 .

[47]Stockwell MS , Broder KR , Lewis P ,et al. Assessing Fever Frequency After Pediatric Live Attenuated Versus Inactivated Influenza Vaccination[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2017,6(3):e7-e14. DOI: 10.1093/jpids/piw028 .

[48]World Health Organization. Recommended composition of in?uenza virus vaccines for use in the 2012-2013 northern hemisphere in?uen za season [J]. Wkly Epidemiol Rec, 2012,87:83-95.

[49]Ambrose CS , Levin MJ . The rationale for quadrivalent influenza vaccines[J]. Hum Vaccin Immunother, 2012,8(1):81-88. DOI: 10.4161/hv.8.1.17623 .

[50]He G , Yang P , Yan Q ,et al. Debate on the compositions of influenza B in northern hemisphere seasonal influenza vaccines[J]. Antimicrob Resist Infect Control, 2019,8:164. DOI: 10.1186/s13756-019-0631-2 .

[51]王晴,張慕麗,秦穎,等. 2011—2019年中國B型流感季節(jié)性、年齡特征和疫苗匹配度分析[J]. 中華流行病學雜志, 2020,41(11):1813-1817. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20200318-00375 .

[52]Ray R , Dos Santos G , Buck PO ,et al. A review of the value of quadrivalent influenza vaccines and their potential contribution to influenza control[J]. Hum Vaccin Immunother, 2017,13(7):1640-1652. DOI: 10.1080/21645515.2017.1313375 .

[53]Heikkinen T , Ikonen N , Ziegler T . Impact of influenza B lineage-level mismatch between trivalent seasonal influenza vaccines and circulating viruses, 1999-2012[J]. Clin Infect Dis, 2014,59(11):1519-1524. DOI: 10.1093/cid/ciu664 .

[54]Belshe RB , Coelingh K , Ambrose CS ,et al. Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children against influenza B viruses by lineage and antigenic similarity[J]. Vaccine, 2010,28(9):2149-2156. DOI: 10.1016/j.vaccine.2009.11.068 .

[55]Grohskopf LA , Alyanak E , Ferdinands JM ,et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2021-22 Influenza Season[J]. MMWR Recomm Rep, 2021,70(5):1-28. DOI: 10.15585/mmwr.rr7005a1 .

[56]國家免疫規(guī)劃技術工作組流感疫苗工作組. 中國流感疫苗預防接種技術指南(2023—2024)[J]. 中華流行病學雜志, 2023,44(10):1507-1530. DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20230908-00139 .

[57]García A , Ortiz de Lejarazu R , Reina J ,et al. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent influenza vaccine in Spain[J]. Hum Vaccin Immunother, 2016,12(9):2269-2277. DOI: 10.1080/21645515.2016.1182275 .

[58]You JH , Ming WK , Chan PK . Cost-effectiveness of quadrivalent influenza vaccine in Hong Kong-A decision analysis[J]. Hum Vaccin Immunother, 2015,11(3):564-571. DOI: 10.1080/21645515.2015.1011016 .

[59]Yang MC , Tan EC , Su JJ . Cost-effectiveness analysis of quadrivalent versus trivalent influenza vaccine in Taiwan: a lifetime multi-cohort model[J]. Hum Vaccin Immunother, 2017,13(1):81-89. DOI: 10.1080/21645515.2016.1225636 .

[60]Zhu D , Lv M , Bai Y ,et al. Cost-effectivene ss analysis of quadrivalent seasonal influenza vaccines in Beijing: a modeling analysis [J]. Vaccine, 2022,40(7):994-1000. DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.01.006 .

[61]Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2024-2025 northern hemisphere influenza season[EB/OL]. [ 2024-05-31]. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/influenza/who-influenza-recommendations/vcm-northern-hemisphere-recommendation-2024-2025/recommended-composition-of-influenza-virus-vaccines-for-use-in-the-2024-2025-northern-hemisphere-influenza-season.pdf?sfvrsn=2e9d2194_7 & download=true .

[62]US Food Drug Administration. Use of trivalent influenza vaccines for the 2024-2025 U.S. influenza season[EB/OL]. [ 2024-05-03]. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/lot-release/use-trivalent-influenza-vaccines-2024-2025-us-influenza-season

[63]Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD). Information for the 2024-2025 Flu Season [EB/OL]. [ 2024-05-19]. https://www.cdc.gov/flu/season/faq-flu-season-2024-2025.htm.

[64]WHO. Vaccines against influenza: WHO position paper-May 2022[EB/OL]. [ 2024-05-19]. https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9719.

[65]Grohskopf LA , Blanton LH , Ferdinands JM ,et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2023-24 influenza season[J]. Morb Mortal Wkly Rep, 2023,72(2):1-25. DOI: 10.15585/mmwr.rr7202a1 .

[66]Ashkenazi S , Vertruyen A , Arístegui J ,et al. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections[J]. Pediatr Infect Dis J, 2006,25(10):870-879. DOI: 10.1097/01.inf.0000237829.66310.85 .

[67]Belshe RB , Edwards KM , Vesikari T ,et al. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children[J]. N Engl J Med, 2007,356(7):685-696. DOI: 10.1056/NEJMoa065368 .

[68]Weinberg A , Song LY , Walker R ,et al. Anti-influenza serum and mucosal antibody responses after administration of live attenuated or inactivated influenza vaccines to HIV-infected children[J]. J Acquir Immune Defic Syndr, 2010,55(2):189-196. DOI: 10.1097/QAI.0b013e3181e46308 .

[69]Levin MJ , Song LY , Fenton T ,et al. Shedding of live vaccine virus, comparative safety, and influenza-specific antibody responses after administration of live attenuated and inactivated trivalent influenza vaccines to HIV-infected children[J]. Vaccine, 2008,26(33):4210-4217. DOI: 10.1016/j.vaccine.2008.05.054 .

[70]Williams KV , Li ZN , Zhai B ,et al. A Randomized Controlled Trial to Compare Immunogenicity to Cell-Based Versus Live-Attenuated Influenza Vaccines in Children[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2023,12(6):342-352. DOI: 10.1093/jpids/piad033 .

[71]Sokolow AG , Stallings AP , Kercsmar C ,et al. Safety of live attenuated influenza vaccine in children with asthma[J]. Pediatrics, 2022,149(4):e2021055432. DOI: 10.1542/peds.2021-055432 .

[72]Krishnan A , Dar L , Saha S ,et al. Efficacy of live attenuated and inactivated influenza vaccines among children in rural India: a 2-year, randomized, triple-blind, placebo-controlled trial[J]. PLoS Med, 2021,18(4):e1003609. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003609 .

[73]Buchan SA , Booth S , Scott AN ,et al. Effectiveness of live attenuated vs inactivated influenza vaccines in children during the 2012-2013 through 2015-2016 influenza seasons in Alberta, Canada: A Canadian Immunization Research Network (CIRN) Study[J]. JAMA Pediatr, 2018,172(9):e181514. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2018.1514 .

[74]Chung JR , Flannery B , Ambrose CS ,et al. Live Attenuated and Inactivated Influenza Vaccine Effectiveness[J]. Pediatrics, 2019,143(2):e20182094. DOI: 10.1542/peds.2018-2094 .

[75]Grohskopf LA , Sokolow LZ , Olsen SJ ,et al. Prevention and Control of Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2015-16 Influenza Season[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2015,64(30):818-825. DOI: 10.15585/mmwr.mm6430a3 .

[76]Grohskopf LA , Sokolow LZ , Broder KR ,et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines[J]. MMWR Recomm Rep, 2016,65(5):1-54. DOI: 10.15585/mmwr.rr6505a1 .

[77]Grohskopf LA , Sokolow LZ , Broder KR ,et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices-United States, 2018-19 Influenza Season[J]. MMWR Recomm Rep, 2018,67(3):1-20. DOI: 10.15585/mmwr.rr6703a1 .

[78]American Academy of Pediatrics. AAP influenza immunization recommendations revised for 2018-19 season[EB/OL]. [ 2024-05-21]. https://publications.aap.org/aapnews/news/6697/AAP-influenza-immunization-recommendations-revised.

[79]Ambrose CS , Wu X , Jones T ,et al. The role of nasal IgA in ch ildren vaccinated with live attenuated influenza vaccine [J]. Vaccine, 2012,30(48):6794-6801. DOI: 10.1016/j.vaccine.2012.09.018 .

[80]Hoft DF , Babusis E , Worku S ,et al. Live and inactivated influenza vaccines induce similar humoral responses, but only live vaccines induce diverse T-cell responses in young children[J]. J Infect Dis, 2011,204(6):845-853. DOI: 10.1093/infdis/jir436 .

[81]Gibson E , Begum N , Martinón-Torres F ,et al. Cost-effectiveness analysis of the direct and indirect impact of intranasal live attenuated influenza vaccination strategies in children: alternative country profiles[J]. J Mark Access Health Policy, 2016,4. DOI: 10.3402/jmahp.v4.31205 .

[82]Carter NJ , Curran MP . Live attenuated influenza vaccine (FluMist?; Fluenz?): a review of its use in the prevention of seasonal influenza in children and adults[J]. Drugs, 2011,71(12):1591-1622. DOI: 10.2165/11206860-000000000-00000 .

[83]Nordin JD , Vazquez-Benitez G , Olsen A ,et al. Safety of guidelines recommending live attenuated influenza vaccine for routine use in children and adolescents with asthma[J]. Vaccine, 2019,37(30):4055-4060. DOI: 10.1016/j.vaccine.2019.05.081 .

[84]Caspard H , Steffey A , Mallory RM ,et al. Evaluation of the safety of live attenuated influenza vaccine (LAIV) in children and adolescents with asthma and high-risk conditions: a population-based prospective cohort study conducted in England with the Clinical Practice Research Datalink[J]. BMJ Open, 2018,8(12):e023118. DOI: 10.1136/bmjopen-2018-023118 .

[85]Turner PJ , Southern J , Andrews NJ ,et al. Safety of live attenuated influenza vaccine in young people with egg allergy: multicentre prospective cohort study[J]. BMJ, 2015,351:h6291. DOI: 10.1136/bmj.h6291 .

[86]Vesikari T , Karvonen A , Korhonen T ,et al. A randomized, double-blind study of the safety, transmissibility and phenotypic and genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine[J]. Pediatr Infect Dis J, 2006,25(7):590-595. DOI: 10.1097/01.inf.0000220229.51531.47 .

[87]Wang S , Zheng Y , Jin X ,et al. Efficacy and safety of a live attenuated influenza vaccine in Chinese healthy children aged 3-17 years in one study center of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 clinical trial, 2016/17 season[J]. Vaccine, 2020,38(38):5979-5986. DOI: 10.1016/j.vaccine.2020.07.019 .

[88]Santibanez TA , Kahn KE , Bridges CB . Do parents prefer inactivated or live attenuated influenza vaccine for their children?[J]. Vaccine, 2018,36(48):7300-7305. DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.10.042 .

[89]Shono A , Kondo M . Parents′ preferences for seasonal influenza vaccine for their children in Japan[J]. Vaccine, 2014,32(39):5071-5076. DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.07.002 .

[90]Jefferson T , Rivetti A , Di Pietrantonj C ,et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018,2(2):CD004879. DOI: 10.1002/14651858.CD004879.pub5 .

[91]Boddington NL , Pearson I , Whitaker H ,et al. Effectiveness of influenza vaccination in preventing hospitalization due to influenza in children: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Infect Dis, 2021,73(9):1722-1732. DOI: 10.1093/cid/ciab270 .

[92]Chung JR , Flannery B , Gaglani M ,et al. Patterns of influenza vaccination and vaccine effectiveness among young us children who rec eive outpatient care for acute respiratory tract illness [J]. JAMA Pediatr, 2020,174(7):705-713. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2020.0372 .

[93]Ferdinands JM , Thompson MG , Blanton L ,et al. Does influenza vaccination attenuate the severity of breakthrough infections? A narrative review and recommendations for further research[J]. Vaccine, 2021,39(28):3678-3695. DOI: 10.1016/j.vaccine.2021.05.011 .

[94]Olson SM , Newhams MM , Halasa NB ,et al. Pediatric intensive care influenza investigators. Vaccine effectiveness against life-threatening influenza illness in US children[J]. Clin Infect Dis , 2022,75(2):230-238. DOI: 10.1093/cid/ciab931 .

[95]Flannery B , Reynolds SB , Blanton L ,et al. Influenza Vaccine Effectiveness Against Pediatric Deaths: 2010-2014[J]. Pediatrics, 2017,139(5):e20164244. DOI: 10.1542/peds.2016-4244 .

[96]Pan Y , Wang Q , Yang P ,et al. Influenza vaccination in preventing outbreaks in schools: a long-term ecological overview[J]. Vaccine, 2017,35(51):7133-7138. DOI: 10.1016/j.vaccine.2017.10.096 .

[97]陳達芹,蔣亞文,黃芳,等. 深圳市學齡兒童接種流感疫苗對缺課預防效果的實證研究[J]. 中華流行病學雜志, 2021, (10). DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20210723-00580 .

[98]Esposito S , Marchisio P , Cavagna R ,et al. Effectiveness of influenza vaccination of children with recurrent respiratory tract infections in reducing respiratory-related morbidity within the households[J]. Vaccine, 2003,21(23):3162-3168. DOI: 10.1016/s0264-410x(03)00253-6 .

[99]湖南省預防醫(yī)學會. 流感疫苗公費接種項目方案專家共識[J]. 中華預防醫(yī)學雜志, 2020,54(12):1364-1377. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20200806-01009 .

[100]Zhang J , Nian X , Li X ,et al. The epidemiology of influenza and the associated vaccines development in china: a review[J]. Vaccines (Basel), 2022,10(11):1873. DOI: 10.3390/vaccines10111873 .

[101]Harrison R , Mubareka S , Papenburg J ,et al. AMMI Canada 2023 update on influenza: management and emerging issues[J]. J Assoc Med Microbiol Infect Dis Can, 2023,8(3):176-185. DOI: 10.3138/jammi-2023-07-12 .

[102]Aoki FY , Allen UD , Mubareka S ,et al. Use of antiviral drugs for seasonal influenza: foundation document for practitioners--update 2019[J]. J Assoc Med Microbiol Infect Dis Can, 2019,4(2):60-82. DOI: 10.3138/jammi.2019.02.08 .

[103]Centers for Disease Control and Prevention. Antiviral medications recommended for treatment and chemoprophylaxis of influenza. Influenza antiviral medications: summary for clinicians[EB/OL].[ 2024-05-11]. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm.

[104]Welliver R , Monto AS , Carewicz O ,et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2001,285(6):748-754. DOI: 10.1001/jama.285.6.748 .

[105]Hayden FG , Belshe R , Villanueva C ,et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis[J]. J Infect Dis, 2004,189(3):440-449. DOI: 10.1086/381128 .

[106]Ikematsu H , Hayden FG , Kawaguchi K ,et al. Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts[J]. N Engl J Med, 2020, 38 3 (4):309-320. DOI: 10.1056/NEJMoa1915341 .

[107]Shinjoh M , Takano Y , Takahashi T ,et al. Postexposure prophylaxis for influenza in pediatric wards oseltamivir or zanamivir after rapid antigen detection[J]. Pediatr Infect Dis J, 2012,31(11):1119-1123. DOI: 10.1097/INF.0b013e318260265a .

[108]Ishiguro N , Oyamada R , Nasuhara Y ,et al. Three-day regimen of oseltamivir for postexposure prophylaxis of influenza in wards[J]. J Hosp Infect, 2016,94(2):150-153. DOI: 10.1016/j.jhin.2016.05.012 .

[109]Talbird SE , Brogan AJ , Winiarski AP . Oseltamivir for influenza postexposure prophylaxis: economic evaluation for children aged 1-12 years in the U.S[J]. Am J Prev Med, 2009,37(5):381-388. DOI: 10.1016/j.amepre.2009.08.012 .

[110]Tsang TK , Lau LLH , Cauchemez S ,et al. Household transmission of influenza virus[J]. Trends Microbiol, 2016,24(2):123-133. DOI: 10.1016/j.tim.2015.10.012 .

[111]Rolfes MA , Talbot HK , McLean HQ ,et al. Household transmission of influenza a viruses in 2021-2022[J]. JAMA, 2023,329(6):482-489. DOI: 10.1001/jama.2023.0064 .

[112]Bosaeed M , Kumar D . Seasonal influenza vaccine in immunocompromised persons[J]. Hum Vaccin Immunother, 2018,14(6):1311-1322. DOI: 10.1080/21645515.2018.1445446 .

[113]張莉,楊鵬,段瑋,等. 2017—2018年流感流行季北京市中小學校流感疫苗接種對流感聚集性疫情的影響[J]. 國際病毒學雜志, 2020,27(1):11-14. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4092.2020.01.003 .

[114]European Centre for Disease Prevention and Control: antiviral treatment of influenza (europa.eu)[EB/OL].[ 2024-05-19]. https://www.ecdc.europa.eu/en/seasonal-influenza/prevention-and-control/antivirals.

[115]日本小兒科學會. 2023/23季節(jié)性流感的治療和預防指南[EB/OL]. [ 2024-05-11]. https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch.

[116]Whitley RJ , Hayden FG , Reisinger KS ,et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children[J]. Pediatr Infect Dis J, 2001,20(2):127-133. DOI: 10.1097/00006454-200102000-00002 .

[117]Johnston SL , Ferrero F , Garcia ML ,et al. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma[J]. Pediatr Infect Dis J, 2005,24(3):225-232. DOI: 10.1097/01.inf.0000154322.38267.ce .

[118]Heinonen S , Silvennoinen H , Lehtinen P ,et al. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1-3 years of age: a randomized controlled trial[J]. Clin Infect Dis, 2010,51(8):887-894. DOI: 10.1086/656408 .

[119]何春卉,劉純義,林廣裕,等. 多中心、隨機、開放性評價磷酸奧司他韋顆粒劑治療兒童流感疑似病例的有效性及安全性[J]. 中華兒科雜志, 2017,55(6):462-467. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.06.014 .

[120]蔡向培. 磷酸奧司他韋顆粒治療兒童流行性感冒[J]. 深圳中西醫(yī)結合雜志, 2020,30(11):159-160. DOI: 10.16458/j.cnki.1007-0893.2020.11.080 .

[121]Portsmouth S , Hayden FG , Kawaguchi K ,et al. Baloxavir Treatment in Adolescents With Acute Influenza: Subgroup Analysis From the CAPSTONE-1 Trial[J]. J Pediatric Infect Dis Soc, 2021,10(4):477-484. DOI: 10.1093/jpids/piaa145 .

[122]Ison MG , Portsmouth S , Yoshida Y ,et al. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Infect Dis, 2020,20(10):1204-1214. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9 .

[123]Baker J , Block SL , Matharu B ,et al. Baloxavir Marboxil Single-dose Treatment in Influenza-infected Children: A Randomized, Double-blind, Active Controlled Phase 3 Safety and Efficacy Trial (miniSTONE-2)[J]. Pediatr Infect Dis J, 2020,39(8):700-705. DOI: 10.1097/INF.0000000000002747 .

[124]Hirotsu N , Saisho Y , Hasegawa T ,et al. Clinical and virologic effects of four neuraminidase inhibitors in influenza A virus-infected children (aged 4-12 years): an open-label, randomized study in Japan[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2018,16(2):173-182. DOI: 10.1080/14787210.2018.1421945 .

[125]Sun Y , Wagatsuma K , Saito R ,et al. Duration of fever in children infected with influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2) or B virus and treated with baloxavir marboxil, oseltamivir, laninamivir, or zanamivir in Japan during the 2012-2013 and 2019-2020 influenza seasons[J]. Antiviral Res, 2024,228:105938. DOI: 10.1016/j.antiviral.2024.105938 .

[126]Kakuya F , Okubo H , Fujiyasu H ,et al. Clinical effectiveness of baloxavir marboxil against influenza in three seasons[J]. Pediatr Int, 2022,64(1):e15169. DOI: 10.1111/ped.15169 .

[127]Nezu K , Hayashida S , Nagano N ,et al. Early fever resolution in early childhood influenza treated with baloxavir marboxil: a retrospective study compared to those with oseltamivir[J]. Medicina (Kaunas), 2023,59(9):1543. DOI: 10.3390/medicina59091543 .

[128]Saito R , Osada H , Wagatsuma K ,et al. Duration of fever and symptoms in children after treatment with baloxavir marboxil and oseltamivir during the 2018-2019 season and detection of variant influenza a viruses with polymerase acidic subunit substitutions[J]. Antiviral Res, 2020,183:104951. DOI: 10.1016/j.antiviral.2020.104951 .

[129]Wagatsuma K , Saito R , Chon I ,et al. Duration of fever and symptoms in influenza-infected children treated with baloxavir marboxil during the 2019-2020 season in Japan and detection of influenza virus with the PA E23K substitution[J]. Antiviral Res, 2022,201:105310. DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105310 .

[130]Nakazawa M , Hara K , Komeda T ,et al. Safety and effectiveness of baloxavir marboxil for the treatment of influenza in Japanese clinical practice: a postmarketing surveillance of more than 3 000 patients[J]. J Infect Chemother, 2020,26(7):729-735. DOI: 10.1016/j.jiac.2020.04.014 .

[131]Shobugawa Y , Saito R , Sato I ,et al. Clinical effectiveness of neuraminidase inhibitors--oseltamivir, zanamivir, laninamivir, and peramivir--for treatment of influenza A(H3N2) and A(H1N1)pdm09 infection: an observational study in the 2010-2011 influenza season in Japan[J]. J Infect Chemother, 2012,18(6):858-864. DOI: 10.1007/s10156-012-0428-1 .

[132]Sugaya N , Sakai-Tagawa Y , Bamba M ,et al. Comparison between virus shedding and fever duration after treating children with pandemic A H1N1/09 and children with A H3N2 with a neuraminidase inhibitor[J]. Antivir Ther, 2015,20(1):49-55. DOI: 10.3851/IMP2798 .

[133]Hikita T , Hikita H , Hikita F ,et al. Clinical effectiveness of peramivir in comparison with other neuraminidase inhibitors in pediatric influenza patients[J]. Int J Pediatr, 2012,2012:834181. DOI: 10.1155/2012/834181 .

[134]Takemoto Y , Asai T , Ikezoe I ,et al. Clinical effects of oseltamivir, zanamivir, laninamivir and peramivir on seasonal influenza infection in outpatients in Japan during the winter of 2012-2013[J]. Chemotherapy, 2013,59(5):373-378. DOI: 10.1159/000362436 .

[135]Ishiguro N , Koseki N , Kaiho M ,et al. Clinical effectiveness of four neuraminidase inhibitors (oseltamivir, zanamivir, laninamivir, and peramivir) for children with influenza A and B in the 2014-2015 to 2016-2017 influenza seasons in Japan[J]. J Infect Chemother, 2018,24(6):449-457. DOI: 10.1016/j.jiac.2018.01.013 .

[136]Hirotsu N , Saisho Y , Hasegawa T . The effect of neuraminidase inhibitors on household transmission in Japanese patients with influenza A and B infection: a prospective, observational study[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2019,13(2):123-132. DOI: 10.1111/irv.12590 .

[137]Neuberger E , Wallick C , Chawla D ,et al. Baloxavir vs oseltamivir: reduced utilization and costs in influenza[J]. Am J Manag Care, 2022,28(3):e88-e95. DOI: 10.37765/ajmc.2022.88786 .

[138]Umemura T , Mutoh Y , Kawamura T ,et al. Efficacy of baloxavir marboxil on household transmission of influenza infection[J]. J Pharm Health Care Sci, 2020,6:21. DOI: 10.1186/s40780-020-00178-4 .

[139]Ikematsu H , Baba T , Saito MM ,et al. Comparative effectiveness of baloxavir marboxil and oseltamivir treatment in reducing household transmission of influenza: a post-hoc analysis of the blockstone trial[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2024,18(5):e13302. DOI: 10.1111/irv.13302 .

[140]Komeda T , Takazono T , Hosogaya N ,et al. Comparison of household transmission of influenza virus from index patients treated with baloxavir marboxil or neuraminidase inhibitors: a health insurance claims database study[J]. Clin Infect Dis, 2021,72(11):e859-e867. DOI: 10.1093/cid/ciaa1622 .

[141]Kommandantvold SA , Lemenuel-Diot A , Skedgel C ,et al. A cost-effectiveness analysis of reduced viral transmission with baloxavir marboxil versus oseltamivir or no treatment for seasonal and pandemic influenza management in the United Kingdom[J]. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res, 2024:1-14. DOI: 10.1080/14737167.2024.2365421 .

[142]Dawood FS , Jara J , Gonzalez R ,et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the safety of early oseltamivir treatment among children 0-9 years of age hospitalized with influenza in El Salvador and Panama[J]. Antiviral Res, 2016,133:85-94. DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.07.007 .

[143]Muthuri SG , Venkatesan S , Myles PR ,et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in reducing mortality in patients admitted to hospital with influenza A H1N1pdm09 virus infection: a meta-analysis of individual participant data[J]. Lancet Respir Med, 2014,2(5):395-404. DOI: 10.1016/S2213-2600(14)70041-4 .

[144]Louie JK , Yang S , Samuel MC ,et al. Neuraminidase inhibitors for critically ill children with influenza[J]. Pediatrics, 2013,132(6):e1539-e1545. DOI: 10.1542/peds.2013-2149 .

[145]Ramirez J , Peyrani P , Wiemken T ,et al. A randomized study evaluating the effectiveness of oseltamivir initiated at the time of hospital admission in adults hospitalized with influenza-associated lower respiratory tract infection[J]. Clin Infect Dis, 2018,67(5):736-742. DOI: 10.1093/cid/ciy163 .

[146]Fielding JE , Kelly HA , Mercer GN ,et al. Systematic review of influenza A(H1N1)pdm09 virus shedding: duration is affected by severity, but not age[J]. Influenza Other Respir Viruses, 2014,8(2):142-150. DOI: 10.1111/irv.12216 .

[147]Pronier C , Gacouin A , Lagathu G ,et al. Respiratory Influenza viral load as a marker of poor prognosis in patients with severe symptoms[J]. J Clin Virol, 2021,136:104761. DOI: 10.1016/j.jcv.2021.104761 .

[148]Merckx J , Wali R , Schiller I ,et al. Diagnostic accuracy of novel and traditional rapid tests for influenza infection compared with reverse transcriptase polymerase chain reaction: a systematic review and meta-analysis[J]. Ann Intern Med, 2017,167(6):394-409. DOI: 10.7326/M17-0848 .

[149]Centers for Disease Control and Prevention. Influenza (Flu). Overview of influenza testing methods. centers for disease control and prevention[EB/OL]. ( 2020-08-31) [2023-12-20]. https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/overview-testing-methods.htm

[150]Centers for Disease Control and Prevention. Influenza (Flu). Algorithm to assist in the interpretation of influenza testing results and clinical decision-making during periods when influenza viruses are circulating in the community[EB/OL].[ 2023-12-20]. https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/algorithm-results-circulating.htm

[151]李亞鋒. 2016—2018年樂山市學齡前兒童流感流行病學分析及不同檢測方法效能[J]. 公共衛(wèi)生與預防醫(yī)學, 2022,33(2):84-87. DOI: 10.3969/j.issn.1006-2483.2022.02.019 .

[152]Kumar D , Ison MG , Mira JP ,et al. Combining baloxavir marboxil with standard-of-care neuraminidase inhibitor in patients hospitalised with severe influenza (FLAGSTONE): a randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled, superiority trial[J]. Lancet Infect Dis, 2022,22(5):718-730. DOI: 10.1016/S1473-3099(21)00469-2 .

[153]Kawaguchi N , Koshimichi H , Ishibashi T ,et al. Evaluation of drug-drug interaction potential between baloxavir marboxil and oseltamivir in healthy subjects[J]. Clin Drug Investig, 2018,38(11):1053-1060. DOI: 10.1007/s40261-018-0697-2 .

[154]Tobar Vega P , Caldeira E , Abad H ,et al. Oseltamivir and baloxavir: Dual treatment for rapidly developing ARDS on a patient with renal disease[J]. IDCases, 2020,21:e00819. DOI: 10.1016/j.idcr.2020.e00819 .

[155]Angelidakis G , Khawaja F , Mulanovich VE ,et al. Combination of baloxavir and oseltamivir for treatment of severe influenza infection in hematopoietic cell transplant recipients: a novel treatment strategy for a high-risk population[J]. Microbes Infect, 2022,24(3):104895. DOI: 10.1016/j.micinf.2021.104895 .

[156]Harada N , Shibata W , Koh H ,et al. Successful treatment with baloxavir marboxil of a patient with peramivir-resistant influenza A/H3N2 with a dual E119D/R292K substitution after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a case report[J]. BMC Infect Dis, 2020,20(1):478. DOI: 10.1186/s12879-020-05205-1 .

[157]Salvatore M , Laplante JM , Soave R ,et al. Baloxavir for the treatment of Influenza in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients previously treated with oseltamivir[J]. Transpl Infect Dis, 2020,22(4):e13336. DOI: 10.1111/tid.13336 .

[158]Macesic N , Laplante JM , Aaron JG ,et al. Baloxavir treatment of oseltamivir-r esistant influenza A/H1pdm09 in two immunocompromised patients [J]. Transpl Infect Dis, 2021,23(3):e13542. DOI: 10.1111/tid.13542 .

[159]Yoshimura Y , Sasaki H , Horiuchi H ,et al. Early combination treatment with baloxavir and peramivir for hospitalized adults with influenza A in Yokohama, Japan[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2020,39(9):1637-1640. DOI: 10.1007/s10096-020-03888-7 .

[160]Checkmahomed L , Padey B , Pizzorno A ,et al. In Vitro Combinations of Baloxavir Acid and Other Inhibitors against Seasonal Influenza A Viruses[J]. Viruses, 2020,12(10):1139. DOI: 10.3390/v12101139 .

[161]馮錄召,姜明月,伊赫亞,等. 《世界衛(wèi)生組織流感疫苗立場文件(2022年版)》解讀[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2022,102(30):2315-2318. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220518-01090 .

引用本文：中華醫(yī)學會感染病學分會兒科感染學組, 國家衛(wèi)生健康委能力建設和繼續(xù)教育兒科專委會感染組, 中國臨床實踐指南聯(lián)盟方法學專委會. 兒童流行性感冒疫苗預防和抗病毒藥物應用的實踐指南（2024版）[J]. 中華醫(yī)學雜志, 2024, 104(40): 3705-3725. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240717-01637.

通信作者：曾玫，復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科國家兒童醫(yī)學中心（上海），上海 200032，Email：zengmeigao@aliyun.com；馬軍，北京大學兒童青少年衛(wèi)生研究所，北京 100191，Email：majunt@bjmu.edu.cn；夏君，寧波諾丁漢GRADE中心，寧波 315100，Email：jun.xia3@nottingham.ac.uk.