撰文 | 阿童木

經(jīng)過近一個世紀的探索研究，饑餓干預（包括短期饑餓、間歇性饑餓和熱量限制）能夠延長壽命并增強許多物種的組織再生，已逐漸形成共識【1】。近年來的機制研究逐漸探明了禁食干預通過改善代謝狀態(tài)、激活自噬、提高DNA修復能力和降低炎癥等來促進組織再生，并能夠延長壽命【2,3】。然而，禁食效果因個體差異和禁食模式的不同而有所不同，需要更深入和廣泛的研究以厘清以禁食為代表的飲食干預對健康和壽命的影響。

成體干細胞在組織再生和腫瘤發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，最近研究發(fā)現(xiàn)饑餓干預通過改變成體干細胞活性而增強了組織再生或損傷后的修復，并對腫瘤生長有抑制作用【4,5】?？焖俑碌牟溉閯游锬c道上皮能夠通過響應飲食誘導的生理信號，而影響腸道干細胞（ISC）活性，進而動態(tài)改變腸道組成，這為探究“飲食干預-干細胞活性-腫瘤發(fā)生發(fā)展”間的復雜關(guān)系提供了上佳的研究模型。

在腸上皮動態(tài)更新過程中，位于腸道隱窩底部的Lgr5+ ISC起著關(guān)鍵作用，這些細胞受到上皮、基質(zhì)和免疫細胞環(huán)境的支持，并被環(huán)境來源的生長因子和發(fā)育信號通路（如WNT、NOTCH、BMP和EGF等）等調(diào)控，同時對腸道微生物組成和飲食等環(huán)境因素敏感【6】?？梢?，ISC及其微環(huán)境整合了多種體內(nèi)和體外信號以維持腸道適應性。然而，營養(yǎng)或代謝信號是如何協(xié)調(diào)ISC功能和腸道腫瘤發(fā)生的還需要進一步研究。

近日，麻省理工學院（MIT）Omer Yilmaz實驗室和德國艾森大學Alpaslan Tasdogan實驗室合作在Nature雜志發(fā)表了題為Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines的研究文章，發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復進食會導致ISC中mTORC1的強烈激活，并通過作用于多胺代謝而上調(diào)了蛋白質(zhì)合成，誘導了ISC增殖和腫瘤形成。本研究揭示了饑餓后恢復進食通過調(diào)控一個新的“mTORC1–多胺代謝物–蛋白質(zhì)翻譯”軸來增強ISC介導的再生和腫瘤發(fā)生的新機制。

作者首先分析了饑餓后恢復進食對小鼠ISC活性的影響，發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復進食可顯著誘導腸隱窩ISC的增殖能力，增強腸道的再生和修復功能。不同飲食處理小鼠體外類器官模型同樣發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復進食1天增強了ISC的干細胞活性（stemness，“干性”），且在3天后恢復到正常水平。此外，使用ISC譜系追蹤模型發(fā)現(xiàn)，饑餓后恢復進食增強了ISC的輸出能力及其在輻射誘導損傷后的修復能力?？梢姡囸I后再次進食能夠刺激ISC的增殖，并誘導腸道上皮再生。

接下來作者研究了饑餓-恢復進食是如何影響以胰島素–PI3K和mTORC1為代表的營養(yǎng)感知信號的。結(jié)果表明，饑餓后恢復進食會通過激活胰島素–PI3K–AKT–mTORC1信號通路而誘導ISC的增殖活性。通過使用多種抑制劑和小鼠模型，作者進一步證明了mTORC1在恢復進食狀態(tài)下促進了ISC的增殖和隱窩類器官的形成。此外，饑餓后恢復進食導致的胰島素–PI3K–mTORC1信號的增強提升了Lgr5+ ISC在穩(wěn)態(tài)和損傷修復中的活性，表明該信號通路在饑餓后恢復進食相關(guān)的干細胞增殖和再生中作用關(guān)鍵。

通過對不同進食狀態(tài)下Lgr5-eGFP-IRES-CreERT2報告小鼠中FACS分選的ISC及其祖細胞進行10X單細胞RNA測序分析，作者發(fā)現(xiàn)恢復進食增強了更原始ISC亞群的干性基因表達，且這些變化依賴于mTORC1的活性。鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Oat）編碼基因是恢復進食ISC中最顯著上調(diào)的基因之一，作者發(fā)現(xiàn)恢復進食通過激活OAT及其相關(guān)代謝途徑，促進了腸道中鳥氨酸的產(chǎn)生，進一步增強了ISC的修復能力。此外，饑餓降低了腸道中脯氨酸、谷氨酸和鳥氨酸的水平，而饑餓后恢復進食顯著增加這些氨基酸的水平。因此，恢復進食通過mTORC1依賴性的OAT–鳥氨酸軸促進了ISC在損傷后的修復。

鳥氨酸可以有兩種下游代謝命運：一是進入尿素循環(huán)，二是參與多胺合成。通過分析參與尿素循環(huán)和多胺合成代謝通路重要酶類編碼基因的表達，以及代謝物水平檢測，作者發(fā)現(xiàn)鳥氨酸的代謝途徑在恢復進食狀態(tài)下發(fā)生了重塑以促進多胺（特別是亞精胺）的合成，而不是參與尿素循環(huán)。此外，有證據(jù)表明真核翻譯起始因子5A（eIF5A）翻譯后能夠被亞精胺修飾生成去羥賴氨酸化eIF5A。作者發(fā)現(xiàn)恢復進食誘導的多胺生成通過eIF5A的去羥賴氨酸化增強了蛋白質(zhì)的翻譯，從而提高了ISC的功能。在多胺合成和mTORC1信號通路的相互作用下，恢復進食不僅促進了蛋白質(zhì)合成，而且還增強了組織修復和再生的能力。

最近的研究發(fā)現(xiàn)饑餓干預會抑制腸道腫瘤的發(fā)生，作者利用Apc基因缺失的小鼠腫瘤模型探究了饑餓后恢復進食對腸道腫瘤形成的影響。結(jié)果表明，饑餓后的恢復進食狀態(tài)促進了ISCs的蛋白質(zhì)合成，并增強了腫瘤的形成。具體來說，饑餓后恢復進食1天的小鼠表現(xiàn)出顯著增加的小腸和結(jié)腸腫瘤數(shù)量，而這種現(xiàn)象在恢復進食3天的小鼠中不再出現(xiàn)。此外，類器官模型和間歇性饑餓-恢復進食周期性實驗進一步支持了恢復進食促進Apc缺失型ISCs的致瘤性。另一方面，抑制mTORC1或ODC能夠阻斷饑餓后恢復進食狀態(tài)下腫瘤發(fā)生，但不會影響正常進食狀態(tài)下的腫瘤形成，表明mTORC1和多胺代謝在恢復進食所誘導的腫瘤形成中起到了特異性作用。此外，抑制蛋白質(zhì)合成同樣抑制了恢復進食引起的腫瘤形成。因此，饑餓后的恢復進食通過“mTORC1–多胺–蛋白質(zhì)合成”軸的激活，增強了ISC的增殖與驅(qū)動腫瘤形成的潛能。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)饑餓后恢復進食增強了ISC的干細胞活性，并通過激活PI3K–AKT–mTORC1信號通路誘導了多胺合成與全局性的蛋白質(zhì)翻譯。本研究不僅證明了饑餓后恢復進食能夠在營養(yǎng)刺激下誘導ISC的強大再生能力，而且提示了由于饑餓后恢復進食會誘導腫瘤形成，未來研究中饑餓-恢復進食周期需要謹慎設計，以避免在促進ISC介導的組織再生的同時增加癌癥風險。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07840-z

來源：BioArt

參考文獻

1. Cheng, C. W. & Yilmaz ?, H. 100 Years of exploiting diet and nutrition for tissue regeneration. Cell Stem Cell 28, 370–373 (2021).

2. Longo, V. D. & Mattson, M. P. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell Metab. 19, 181–192 (2014).

3. Mattison, J. A. et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat. Commun. 8, 14063 (2017).

4. Mihaylova, M. M. et al. Fasting activates fatty acid oxidation to enhance intestinal stem cell function during homeostasis and aging. Cell Stem Cell 22, 769–778.e4 (2018).

5. Salvadori, G. et al. Fasting-mimicking diet blocks triple-negative breast cancer and cancer stem cell escape. Cell Metab. 33, 2247–2259.e6 (2021).

6. Calibasi-Kocal, G. et al. Nutritional control of intestinal stem cells in homeostasis and tumorigenesis. Trends Endocrinol. Metab. 32, 20–35 (2021).

原標題：《【前沿進展】Nature | 饑餓后恢復進食通過多胺代謝促進腸道再生和腫瘤發(fā)生》

閱讀原文

相關(guān)知識

Simon Hill做客Nature雜志談論植物基功能營養(yǎng)最新研究進展
Nature Communications
時代最前沿：健康旅游
重磅！10位學術(shù)大咖齊聚，解讀康復前沿新進展！
《Nature》深度綜述：最具前景的抗衰老物質(zhì)盤點
前沿技術(shù)
解析衰老之謎，尋覓抗老新方！12文聚焦研究前沿｜熱心腸日報
Nature Microbiology
Nature：鴨嘴獸進化！
壽命增加30%！《Nature》子刊延壽新進展：低蛋白飲食或更好

網(wǎng)址: 【前沿進展】Nature http://m.u1s5d6.cn/newsview410112.html