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高頻rTMS對健康大鼠認(rèn)知功能與運(yùn)動皮質(zhì)LTP變化的相關(guān)性研究

來源:泰然健康網(wǎng) 時(shí)間:2024年12月07日 11:29

摘要

目的:探究前額葉高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是否能提高健康大鼠認(rèn)知功能,以及認(rèn)知功能與運(yùn)動皮質(zhì)長時(shí)程增強(qiáng)(long?term potentiation,LTP)樣可塑性的相關(guān)性。方法:24只SD健康成年大鼠,隨機(jī)分為control組和rTMS組(n =12),rTMS組接受為期4周的高頻(10 Hz)rTMS,control組接受4周假刺激。使用水迷宮檢測干預(yù)前后認(rèn)知功能的改變;通過TMS結(jié)合肌電圖運(yùn)動誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)評價(jià)干預(yù)前后運(yùn)動皮質(zhì)(M1區(qū))LTP 樣可塑性的改變;通過Western blot檢測干預(yù)后大鼠M1區(qū)NR1、NR2A、NR2B的蛋白表達(dá)改變。結(jié)果:前額葉高頻rTMS可以提高健康大鼠空間情景記憶能力(P<0.05);前額葉高頻rTMS可以增強(qiáng)M1區(qū)可塑性,表現(xiàn)為M1區(qū)LTP樣可塑性增高及NR1和 NR2A蛋白表達(dá)上調(diào)(P<0.05);且M1區(qū)LTP樣可塑性的改變與空間情景記憶能力成正相關(guān)(P < 0.05)。結(jié)論:高頻rTMS可改善健康大鼠的空間情景記憶及運(yùn)動皮質(zhì)LTP樣可塑性,且認(rèn)知功能與運(yùn)動皮質(zhì)LTP樣可塑性呈正相關(guān)。

Abstract

Objective:This study aims to investigate the contribution of M1 long ? term potentiation(LTP)? like plasticity to the improvement of cognitive function by high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation at healthy rat’s head. Methods:A total of 24 rats were randomly divided into control group and rTMS group(n =12). The cognitive function was detected by Morris water maze. The M1 plasticity was reflected by the motor ?evoked potential(MEP)before and after rTMS on the primary cortex(M1),the protein expressions of NR1,NR2A and NR2B in the M1 region of rats after high frequency rTMS were detected by Western blot. Results:After treatment,the spatial episodic memory and M1 plasticity showed significant improvement versus the control group(P< 0.05). High?frequency rTMS in the prefrontal cortex can enhance the plasticity of the M1 region,which is characterized by increased LTP?like plasticity and up?regulated NR1 and NR2A protein expression in the M1 region. And the changes of LTP?like plasticity in M1 region were positively correlated with spatial episodic memory ability(P<0.05). Conclusion:High ?frequency rTMS could improve spatial episodic memory and cortical LTP ? like plasticity in healthy rats,and the improvement in spatial contextual memory was positively correlated with motor cortical plasticity.

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù),它通過時(shí)變的脈沖磁場,在大腦皮質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生感應(yīng)電流,介導(dǎo)神經(jīng)元膜電位改變,從而影響神經(jīng)電生理活動和腦內(nèi)代謝[1]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive TMS,rTMS)是TMS最常用的一種刺激方式,根據(jù)刺激參數(shù)的不同可產(chǎn)生不同的治療效應(yīng),其中高頻rTMS(頻率>1Hz)可以提高刺激區(qū)域皮質(zhì)的興奮性,產(chǎn)生突觸傳遞功能的長時(shí)程增強(qiáng) (long?term potentiation,LTP)樣效應(yīng),并且能使刺激區(qū)域腦血流量增加,且通過被刺激腦區(qū)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接可以影響到遠(yuǎn)隔區(qū)域的大腦功能,產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)[2-5]。

高頻rTMS在認(rèn)知功能障礙的治療方面顯示出一定優(yōu)勢。近年來,大量臨床研究顯示以背外側(cè)前額葉皮質(zhì)為靶點(diǎn)的高頻rTMS可以改善正常人以及認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能,但是其作用機(jī)制尚不清楚[6]。LTP和長時(shí)程抑制(long?term potiation, LTD)樣效應(yīng)是大腦突觸可塑性的主要表現(xiàn)形式,與認(rèn)知功能密切相關(guān),可能是rTMS改變認(rèn)知功能的主要原因[7]。體外研究發(fā)現(xiàn),高頻rTMS可以通過介導(dǎo)突觸前膜和突觸后膜的同時(shí)去極化,導(dǎo)致突觸后膜N ?甲基?D?天冬氨酸受體(N?methyl?D?aspartic acid re? ceptor,NMDAR)鈣離子通道開放,大量快速鈣離子流入突觸后神經(jīng)元內(nèi),從而誘發(fā)LTP效應(yīng)[8-9]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高頻rTMS可以增強(qiáng)皮層下LTP效應(yīng)[10-13]。研究證明,阿爾茲海默癥(Alzheimer disease,AD)患者存在包括初級運(yùn)動皮層(primary cortex,M1)在內(nèi)的廣泛皮質(zhì)可塑性受損,且其M1皮質(zhì)可塑性和認(rèn)知功能正相關(guān),可以輔助檢測及預(yù)測其認(rèn)知功能[14]。TMS聯(lián)合肌電圖可以非侵入性的檢測M1區(qū)LTP樣可塑性,適用于臨床預(yù)測認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能[14]。本研究擬探討高頻rTMS對健康大鼠大腦認(rèn)知功能的影響及大腦運(yùn)動皮質(zhì)LTP樣可塑性的改變,并分析運(yùn)動皮質(zhì)LTP樣可塑性與認(rèn)知功能改善的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 材料

健康SPF級雄性成年SD大鼠24只,隨機(jī)分為control組和rTMS組(n=12),每組6只大鼠用于空間情景記憶檢測,之后進(jìn)行M1區(qū)LTP樣可塑性檢測; 每組6只大鼠用于Westen blot檢測。大鼠體重350~400g[南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供,動物許可證號:SYXK(蘇)2018?20020;動物實(shí)驗(yàn)倫理號: 2007005?1]。所有動物均飼養(yǎng)于南京醫(yī)科大學(xué)SPF級實(shí)驗(yàn)環(huán)境中,采用已消毒實(shí)驗(yàn)動物飼料喂養(yǎng),飼養(yǎng)環(huán)境溫度控制在20~25℃,自然光條件下自由攝食及飲水。嚴(yán)格按照中華人民共和國《實(shí)驗(yàn)動物管理?xiàng)l例》進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動物相關(guān)工作。

YRD CCY?IA型磁場刺激儀(武漢依瑞德),最大磁場強(qiáng)度為3.5T。 Morris水迷宮(北京吉安得爾科技有限公司),一抗anti?NMDAR 2B抗體(1∶1 000, 4207S,Cell Signal Technology公司,美國),anti?NM? DAR 2A抗體(1∶1 000,ab124913,Abcam公司,美國),anti?NMDAR1抗體(1∶1 000,5704S,Cell Signal Technology公司,美國),anti?β?actin抗體(1∶25 000, wx488142,ABclonal公司,美國),小鼠抗兔二抗(1∶ 5 000,sc ? 2357,Santa Cruz Blotechnology公司,美國),水合氯醛(C11597902,麥克林)。

1.2 方法

1.2.1 rTMS治療

rTMS組所有大鼠均在清醒狀態(tài)下接受rTMS干預(yù)。使用依瑞德3號圓形動物線圈(外徑5.8cm,內(nèi)徑1.8cm)進(jìn)行rTMS,線圈中點(diǎn)放于大鼠雙側(cè)內(nèi)眥連線中點(diǎn),刺激頻率為10Hz,刺激強(qiáng)度為80%平均靜息運(yùn)動閾值[10],刺激10min,總共刺激1 000個(gè)脈沖,1d 1次,1周5次,共刺激4周。control組僅接受假刺激:將TMS線圈翻轉(zhuǎn)90°,垂直于大鼠頭皮,其余刺激參數(shù)與rTMS組一致。

1.2.2 運(yùn)動誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)

記錄電極和參考電極的位置分別為大鼠右側(cè)腓腸肌肌腹和肌腱,地線電極置于大鼠脊柱旁肌肉,電極采用25G針電極。通過觸摸伸展的大鼠右側(cè)后肢確定肌肉位置。大鼠進(jìn)入深度麻醉之后,在其左側(cè)M1區(qū)行單次TMS,記錄由磁刺激誘發(fā)出的肌電圖信號,肌電圖信號被放大×1 000,帶通濾波10~1 000Hz,采樣頻率為50Hz。

1.2.3 靜息運(yùn)動閾值(resting motor threshold,RMT)

分別在rTMS組和對照隨機(jī)選出6只大鼠,進(jìn)行RMT測量。10%水合氯醛麻醉(0.3mL/100g),深度麻醉后對大鼠左側(cè)M1區(qū)進(jìn)行單脈沖TMS,同時(shí)采集右側(cè)腓腸肌的MEP,10次刺激中有5次能誘發(fā)MEP波幅超過50 μV的最小刺激強(qiáng)度為RMT。測得12只鼠的平均RMT為1.4T。

1.2.4 運(yùn)動皮質(zhì)LTP樣可塑性

兩組大鼠,每組6只,在進(jìn)行情景記憶檢測后對TMS響應(yīng)(能得到運(yùn)動誘發(fā)電位)的大鼠進(jìn)行M1區(qū)LTP樣可塑性的檢測,10%水合氯醛麻醉(0.3mL/100g),大鼠進(jìn)入深度麻醉狀態(tài)后在左側(cè)M1區(qū)給與刺激強(qiáng)度為120%RMT的TMS,同時(shí)記錄右側(cè)腓腸肌肌電圖,連續(xù)進(jìn)行10次刺激,作為基線?;€測定后對M1區(qū)進(jìn)行高頻rTMS干預(yù),頻率為10Hz,串時(shí)程10s,串間歇5s,總時(shí)間10min,總脈沖數(shù)為1 000個(gè),分別在刺激后0、10、15、30min這4個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集運(yùn)動誘發(fā)電位,分別采集10條。高頻rTMS干預(yù)前后MEP的波幅的增幅用于測定M1區(qū)的LTP樣可塑性。

1.2.5 Morris水迷宮

采用Morris水迷宮進(jìn)行空間情景記憶的檢測, Mirrois水迷宮的直徑1.5m、高0.5m、水深0.22m,共分為NE、NW、SE、SW 4個(gè)象限,實(shí)驗(yàn)時(shí)水池溫度控制在22~24℃,實(shí)驗(yàn)過程中保持安靜。兩組大鼠,每組6只進(jìn)行情景記憶的檢測,歷時(shí)5d。實(shí)驗(yàn)分為定位航行和空間探索階段,在定位航行階段,將固定平臺放于SE象限正中,隱藏于被黑墨水染色的水下2cm處,將大鼠依次從4個(gè)象限面壁放入水中,記錄其找到平臺的時(shí)間,記為逃避潛伏期。第5天為探索階段,將平臺從水池中取出,并將大鼠從NW象限放入,記錄其在60s內(nèi)在平臺所在象限探索的時(shí)間,以及穿過平臺的次數(shù)。

1.2.6 Western blot

大鼠在進(jìn)行rTMS治療后立即行乙醚麻醉,并斷頭處死,取雙側(cè)M1區(qū)組織,RIPA中度裂解液中剪碎勻漿提取組織蛋白,經(jīng)BCA試劑盒蛋白定量后,加入DTT(7 μL/100 μL)和上樣緩沖液,渦旋儀混勻后煮沸,冷卻至室溫,在-20℃冰箱中保存。SDS ? PAGE凝膠電泳后,轉(zhuǎn)移到PVDF膜上,之后封閉2h。將膜取出,加入一抗,4°孵育過夜;TBST洗膜10min×3次;將膜轉(zhuǎn)入二抗孵育2h;用化學(xué)發(fā)光法顯色、曝光、顯影定影。所得條帶使用Image J圖像分析軟件分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在統(tǒng)計(jì)分析中數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤(standard error,SEM)來表示。M1區(qū)LTP樣改變和空間情景記憶均用SPSS 22.0軟件進(jìn)行重復(fù)測量的方差分析, Mauchly檢驗(yàn)是否滿足球形假設(shè),有交互作用時(shí)分析各因素的單獨(dú)效應(yīng),無交互作用時(shí),分析各效應(yīng)的主效應(yīng);運(yùn)用Spearman相關(guān)分析M1皮層LTP樣改變和空間情景記憶之間的相關(guān)性,獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析干預(yù)后NR1、NR2A及NR2B的蛋白表達(dá)水平,P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 空間情景記憶

干預(yù)前control組和rTMS組空間情景記憶無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05,圖1A、D、G),4周rTMS干預(yù)后,統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)定位航行階段(0~4d)每天的平均逃避潛伏期經(jīng)重復(fù)測量的方差分析并未有交互效應(yīng) (F=0.820,P >0.05),遂對各個(gè)時(shí)間點(diǎn)采用單因素方差分析。干預(yù)前后control組和rTMS組大鼠游泳速度的差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05,圖1C)。在水迷宮的定位航行階段(0~4d)時(shí),control組和rTMS組平均逃避潛伏期的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P >0.05,圖1B)。在空間探索階段(第5天)時(shí),與control組相比,rTMS組穿過平臺的次數(shù)增加,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05,圖1H),但探索的時(shí)間增加不明顯(P >0.05,圖1E),證明前額葉高頻rTMS可以改善健康大鼠的空間情景記憶。

2.2 健康大鼠M1區(qū)LTP樣改變

干預(yù)前control組和rTMS組的M1區(qū)LTP樣改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P> 0.05,圖2A);干預(yù)后,與control組相比rTMS組M1區(qū)LTP樣改變增強(qiáng),且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05,圖2B)。

2.3 健康大鼠M1區(qū)LTP樣改變與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

4周rTMS干預(yù)前、后M1區(qū)0min的LTP樣改變與其空間情景記憶正相關(guān),且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05,圖3A、B)。

2.4 M1區(qū)NR1、NR2A、NR2B蛋白的表達(dá)

4周高頻rTMS干預(yù)后,與control組相比rTMS組M1區(qū)NR1和NR2A蛋白表達(dá)上調(diào)(P<0.05、P < 0.01,圖4A、B),但是兩組NR2B的表達(dá)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05,圖4A、B)。

3 討論

可塑性是根據(jù)外界刺激或一段時(shí)間的訓(xùn)練學(xué)習(xí)重建神經(jīng)之間的信號連接,它是大腦實(shí)現(xiàn)自身重建的能力。神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的功能性改變,包括突觸間分子水平的改變、突觸膜上的改變、神經(jīng)元水平的改變以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)間信號傳遞過程改變四個(gè)水平[15-16]。 LTP效應(yīng)表示突觸之間的連接強(qiáng)度增強(qiáng),其與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān),而LTD則與LTP相反,與神經(jīng)元死亡和突觸之間的連接強(qiáng)度下降有關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)藥物或基因修飾阻斷LTP,會造成記憶和學(xué)習(xí)能力的嚴(yán)重缺陷,但通過一段時(shí)間的學(xué)習(xí)訓(xùn)練可以增強(qiáng)大腦LTP[16]。研究表明AD患者存在M1皮質(zhì)LTP樣可塑性損害,且認(rèn)知功能和LTP樣可塑性正相關(guān),因此LTP樣可塑性可以用于預(yù)測AD患者認(rèn)知功能[14]。

皮質(zhì)可塑性已經(jīng)成為近年來非侵入性治療認(rèn)知功能障礙的重要靶點(diǎn),已有研究發(fā)現(xiàn)作用于前額葉的高頻rTMS可以改善AD患者的認(rèn)知功能,且發(fā)現(xiàn)M1皮質(zhì)可塑性改善和認(rèn)知功能正相關(guān)[14]。功能核磁共振的研究發(fā)現(xiàn),以背外側(cè)前額葉為靶點(diǎn)的高頻rTMS不僅可以激活背外側(cè)前額葉,還可以激活包括海馬區(qū)、下丘腦、小腦在內(nèi)的其他腦區(qū),產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng),改善認(rèn)知功能[2-5]。本研究發(fā)現(xiàn)前額葉高頻rTMS治療4周后,健康大鼠空間情景記憶能力和M1區(qū)LTP樣可塑性改善,且認(rèn)知功能的改善和M1皮質(zhì)可塑性正相關(guān)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)rTMS干預(yù)后M1區(qū)NMDAR亞基NR1和NR2A表達(dá)上調(diào)。NMDAR依賴的LTP是大腦中LTP的主要模式,NMDAR表達(dá)上調(diào)介導(dǎo)LTP效應(yīng)的增強(qiáng),NMDAR是NMDAR依賴LTP效應(yīng)的“開關(guān)”,其開放條件是突觸后膜去極化的基礎(chǔ)上結(jié)合谷氨酸以及D?絲氨酸或甘氨酸[2-5]。 NMDAR在突觸后膜的表達(dá)上調(diào)是LTP樣可塑性增強(qiáng)的主要表現(xiàn)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)前額葉高頻rTMS治療4周后M1區(qū)NR1和NR2A的蛋白表達(dá)上調(diào),從分子機(jī)制證明了高頻rTMS可以通過上調(diào)突觸上NMDAR,改善皮質(zhì)LTP樣可塑性。本研究結(jié)果在M1區(qū)發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)LTP樣可塑性的提高,支持高頻rTMS的作用并不僅僅局限于干預(yù)靶點(diǎn)所在的腦區(qū),還可以通過腦網(wǎng)絡(luò)連接產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)。考慮到NMDAR 2B主要分布在突觸外,rTMS介導(dǎo)的LTP效應(yīng)主要在突觸水平,這可能本研究中rTMS干預(yù)后NMDAR 2B并未表達(dá)上調(diào)的原因。

Fig.1 Water mazes test spatial episodic memory

Fig.2 Changes in LTP?like plasticity in the M1region

Fig.3 Correlation between spatial episodic memory and LTP?like changes in M1region

圖4 Western blot檢測M1區(qū)NR1、NR2A和NR2B蛋白表達(dá)改變

Fig.4 Protein expression changes of NR1,NR2A and NR2B in M1region

動物實(shí)驗(yàn)證明,AD可以導(dǎo)致大腦廣泛性損害。研究發(fā)現(xiàn)4.0~4.5月齡APP/PS1小鼠出現(xiàn)M1區(qū)、內(nèi)側(cè)前額葉以及海馬區(qū)LTP損害,并開始出現(xiàn)情景記憶的損害[18]。同時(shí)臨床研究證明,AD早期患者M(jìn)1區(qū)LTP樣可塑性受損,且獨(dú)立于發(fā)病年齡,和認(rèn)知受損密切相關(guān)[19]。另外,一項(xiàng)4年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),M1區(qū)LTP樣可塑性可以預(yù)測輕度認(rèn)知障礙患者認(rèn)知下降的進(jìn)程,即M1區(qū)LTP樣可塑性較好的患者發(fā)展為AD的概率更小[20]。TMS結(jié)合肌電圖評估M1區(qū)可塑性目前已在臨床廣泛應(yīng)用,本研究通過行為學(xué)和神經(jīng)電生理評估發(fā)現(xiàn)健康大鼠干預(yù)后的認(rèn)知功能與運(yùn)動皮質(zhì)LTP樣可塑性呈正相關(guān),并從分子機(jī)制加以證明,為使用M1區(qū)皮質(zhì)LTP樣可塑性來評估認(rèn)知功能提供了理論支撐。

然而本研究仍然存在局限性。首先,在進(jìn)行M1區(qū)LTP樣可塑性檢測時(shí),使用了水合氯醛作為麻醉劑,麻醉狀態(tài)會影響LTP樣可塑性的檢測,所以本研究為了保證均一性,兩組大鼠均在深度麻醉狀態(tài)后進(jìn)行LTP樣可塑性的檢測。第二,本研究采用的是直徑為5.8cm的圓形線圈,而大鼠頭部體積相對較小,使得本研究與相關(guān)的人類實(shí)驗(yàn)存在差異,但是目前并未有直徑和大鼠頭部體積匹配的動物線圈。第三,認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)很多,因此對于認(rèn)知功能的rTMS干預(yù)可能還存在其他有效靶點(diǎn),而本研究未設(shè)立以其他腦區(qū)作為刺激靶點(diǎn)的對照,因此無法比較rTMS在不同腦區(qū)的作用差異。最后,本研究未從細(xì)胞水平檢測M1區(qū)LTP樣可塑性,未來將進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析,以提供更多維度的證據(jù)。

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遺傳相關(guān)性卒中的研究進(jìn)展
延緩認(rèn)知衰老!Nature揭示運(yùn)動改善大腦認(rèn)知的分子機(jī)制
大胸*:最新研究揭示其對健康的影響與社會認(rèn)知的變化,專家呼吁關(guān)注身體積極性與自信心建設(shè)

網(wǎng)址: 高頻rTMS對健康大鼠認(rèn)知功能與運(yùn)動皮質(zhì)LTP變化的相關(guān)性研究 http://m.u1s5d6.cn/newsview336495.html

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