摘要：

在正常妊娠期間,為了適應(yīng)胎兒生長發(fā)育的需要,母體在糖,蛋白質(zhì)及脂類等物質(zhì)的代謝方面面臨著顯著的改變.在妊娠早期,合成代謝占主要地位,以滿足孕晚期及哺乳期機體對能量的需求.在此期間,空腹血糖和空腹胰島素水平均未發(fā)生明顯的改變,而母體對胰島素的敏感性下降.隨著孕期的進展,空腹血糖發(fā)生進行性的下降,肝臟的葡糖糖合成作用明顯增加.在孕晚期,則以分解代謝為主,表現(xiàn)為顯著的升高的胰島素抵抗及顯著降低的胰島素敏感性水平,從而導(dǎo)致孕婦體內(nèi)葡萄糖和自由脂肪酸濃度顯著的升高.此外,為了滿足孕期母體和胎兒的體重迅速增加的需要,氨基酸和蛋白質(zhì)代謝異?；钴S.尿素循環(huán)和支鏈氨基酸代謝也被明顯抑制.這些變化被認為是一種必要的,不可缺少的生理性改變.在此背景下,正常妊娠誘導(dǎo)的機體代謝組的動態(tài)變化軌跡是值得研究的課題.以往的研究,多是基于橫斷面的實驗設(shè)計,即在不同的孕期招募不同的研究對象,而個體間的差異有可能對最終的結(jié)果產(chǎn)生干擾.基于縱向隊列設(shè)計的尿液代謝組學(xué)研究還鮮有報道.本研究應(yīng)用基于UPLC-QTOFMS的非靶向代謝組學(xué)方法測定232名健康孕婦第一孕期,第二孕期及第三孕期的尿液內(nèi)源性小分子代謝物群的動態(tài)改變軌跡.同時,為了探討金屬暴露對正常妊娠母體新陳代謝的影響,本研究又應(yīng)用ICP-MS的方法檢測了這些研究對象在第一孕期,第二孕期及第三孕期的尿液金屬內(nèi)暴露整體水平.為了進一步探討金屬內(nèi)暴露與機體代謝組學(xué)改變之間的相互關(guān)系,本研究引入基于Panel data的縱向數(shù)據(jù)分析模型,表征了金屬內(nèi)暴露與氨基酸代謝產(chǎn)物之間的相關(guān)關(guān)系.第一部分基于UPLC-QTOFMS的正常妊娠相關(guān)的代謝組學(xué)動態(tài)改變研究目的:探討正常妊娠期間,健康孕婦尿液代謝組學(xué)的動態(tài)改變.方法:232名健康孕婦被納入本研究隊列,分別搜集這些研究對象的孕早期,孕中期和孕晚期尿液樣本,經(jīng)適當(dāng)處理后,應(yīng)用UPLC-QTOFMS檢測尿液代謝譜組成,應(yīng)用PLS-DA及SDSD校正等方法,篩選出隨著孕期發(fā)展而顯著改變的代謝物.然后將篩選出來的質(zhì)譜數(shù)據(jù)與HMDB,PubChem等數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行精確質(zhì)荷比比對,實現(xiàn)代謝物的理論性鑒定.并根據(jù)KEGG數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果,分析了這些代謝物的代謝網(wǎng)絡(luò),著重分析了正常妊娠誘導(dǎo)的氨基酸代謝和糖代謝網(wǎng)絡(luò)的改變.結(jié)果:健康孕婦孕早期,孕中期和孕晚期的尿液的代謝物成分顯著不同.在孕中期,有121個代謝物顯著上升,115個代謝物顯著下降;在孕晚期,有85個代謝物顯著上升,150個代謝物顯著下降.代謝通路分析進一步發(fā)現(xiàn):在孕中期和孕晚期,分別有8個氨基酸代謝中間產(chǎn)物和8個糖代謝中間產(chǎn)物發(fā)生了顯著的改變,主要涉及到色氨酸代謝,精氨酸和脯氨酸代謝,酪氨酸代謝,谷胱甘肽代謝等經(jīng)典氨基酸代謝通路,以及胰島素抵抗,葡萄糖醛酸化,糖異生,三羧酸循環(huán),N-糖基化,纖維素的消化與吸收等糖代謝相關(guān)代謝通路.結(jié)論:在正常妊娠的不同階段,機體的新陳代謝狀態(tài)顯著不同.這些在不同孕期顯著改變的代謝物,對于理解正常妊娠誘導(dǎo)的新陳代謝應(yīng)激機制,篩選妊娠相關(guān)的分子標(biāo)志物具有重要的意義,也為妊娠相關(guān)疾病如妊娠糖尿病,妊娠期抑郁,先兆子癇等的發(fā)病機制研究提供了重要的基線資料.第二部分正常妊娠期間健康孕婦尿液中多種金屬的暴露水平的動態(tài)改變研究目的:探討正常妊娠期間,健康孕婦尿液中多種金屬的暴露水平的動態(tài)改變.方法:采用ICP-MS技術(shù)對232名健康孕婦第一孕期,第二孕期和第三孕期的尿液中Al,V,Mn,Fe,Co,Cu,Zn,As,Se,Rb,Sr,Cd,Cs,Ba,Tl,Pb等16種金屬或類金屬元素進行定量檢測,并用Wilcoxon秩和檢驗比較不同孕期尿液中的各金屬含量變化的統(tǒng)計學(xué)意義.此外,用Pearson相關(guān)系數(shù)對不同孕期內(nèi)各金屬的相關(guān)性進行了探討,用|r|≥0.6和p0.05的原則來篩選各孕期內(nèi)最相關(guān)的金屬對并繪制相關(guān)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖.結(jié)果:正常妊娠期間,健康孕婦尿液金屬暴露譜發(fā)生明顯的改變,主要表現(xiàn)在:Co元素的含量隨孕期的進展而不斷增高;V,Mn,Cu,Ba,Pb等元素的含量在第二孕期顯著上升,在第三孕期仍保持在較高的水平;Al,Fe,Zn,As,Sr,Tl等元素在第三孕期顯著上升.相關(guān)性分析顯示,Se,Cs和T1等元素與其它多種金屬元素之間有顯著的相關(guān)關(guān)系,表明正常妊娠期間金屬與金屬之間存在明顯的協(xié)同效應(yīng).結(jié)論:單一時點的金屬暴露水平并不能準(zhǔn)確的反映整個妊娠期間母體的金屬暴露情況;對于整個妊娠期間的金屬暴露水平,應(yīng)該采用多時點,動態(tài)的暴露數(shù)據(jù)來進行綜合評估.第三部分 基于Panel模型的正常孕期金屬暴露與典型代謝物之間的相互關(guān)系研究目的:探討正常妊娠期間,金屬內(nèi)暴露與孕婦尿液氨基酸代謝中間產(chǎn)物的相互關(guān)系.方法:根據(jù)前兩部分對健康孕婦尿液代謝組學(xué)和金屬暴露譜的檢測結(jié)果,以孕婦尿液16種金屬(Al,V,Mn,Fe,Co,Cu,Zn,As,Se,Rb,Sr,Cd,Cs,Ba,Tl,Pb)的暴露數(shù)據(jù)為自變量,以氨基酸代謝的典型中間產(chǎn)物(2-oxoarginine. 3-indoleacetonitrile,Creatinine,Indole,Indole-5,6-quinone,N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde,N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate)為應(yīng)變量進進行了panel回歸擬合.結(jié)果:根據(jù)panel回歸結(jié)果,16種金屬元素中,有7種金屬元素與氨基酸代謝中間產(chǎn)物顯著相關(guān).主要表現(xiàn)為:Cd的暴露顯著影響了2-oxoarginine,Creatinine,Indole, N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde,N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate.Co的暴露顯著影響了2-oxoarginine,3-indoleacetonitrile, Creatinine. Indole,Indole-5,6-quinone,N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde, N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate.Cs的暴露顯著影響了N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde.Cu的暴露暴露顯著影響了Creatinine,N2-succinyl-1-glutamic acid 5-semialdehyde和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate.Mn的暴露暴露顯著影響了Creatinine和N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde.T1的暴露暴露顯著影響了2-oxoarginine,Indole.N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde和N-methyltryptamine.V的暴露暴露顯著影響了2-oxoarginine,Indole-5,6- quinone, N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate.結(jié)論:正常妊娠期間,Cd,Co,Cs,Cu,Mn,Tl和V等金屬的暴露顯著影響了母體的氨基酸代謝,而且,不同的金屬對母體氨基酸代謝的影響特點不同.

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