益生菌被世界衛(wèi)生組織定義為“當(dāng)攝入足夠量時(shí)，可為宿主帶來(lái)健康益處的活微生物”。近年來(lái)，隨著人們發(fā)現(xiàn)其可用于預(yù)防、減輕或治療特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和臨床治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

大量研究表明，益生菌有助于維持腸道菌群的平衡，促進(jìn)消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；可以改善皮膚狀況，減少皮膚問(wèn)題如濕疹、痤瘡等的發(fā)生；對(duì)治療腸道疾病如腹瀉、便秘、腸炎等有積極作用；此外，益生菌還可以減少細(xì)菌性陰道病，預(yù)防嬰兒特應(yīng)性皮炎，減少口腔病原體和齲齒，減少常見(jiàn)上呼吸道感染的發(fā)病率和持續(xù)時(shí)間。益生菌和益生元也被用于預(yù)防代謝綜合征的一些表現(xiàn)，包括超重、2型糖尿病和血脂異常等。

然而，益生菌也不是什么“靈丹妙藥”，盲目地補(bǔ)充益生菌也是不好的。谷禾曾檢測(cè)發(fā)現(xiàn)一些人過(guò)量補(bǔ)充益生菌，導(dǎo)致腸道微生物群極度不平衡，這也是不利于健康的。

并且一些研究已證實(shí)了益生菌導(dǎo)致的不良事件是存在的。國(guó)際益生菌和益生元科學(xué)協(xié)會(huì)召開(kāi)了一次會(huì)議，涉及益生菌潛在的急性和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)弱勢(shì)群體的風(fēng)險(xiǎn)、益生菌產(chǎn)品質(zhì)量滿足弱勢(shì)群體需求的重要性以及與益生菌使用相關(guān)的不良事件報(bào)告。

益生菌理論上可能會(huì)導(dǎo)致五種潛在風(fēng)險(xiǎn)：

1.微生物群組成或功能的改變；

2.入侵其他組織導(dǎo)致感染；

3.有害的代謝活動(dòng)；影響藥物功能；

4.易感個(gè)體的過(guò)度免疫刺激；

5.抗生素耐藥基因轉(zhuǎn)移。

此外，有大量證據(jù)表明益生菌的有效性針對(duì)菌株和疾病具有特異性。益生菌的效果因使用的菌株、給藥周期和持續(xù)時(shí)間而異。并且對(duì)干預(yù)措施的反應(yīng)也可能會(huì)因人而異，他們的健康狀況、年齡和腸道微生物組的組成，都會(huì)影響使用益生菌的效果。

鑒于益生菌的使用日益廣泛，必須全面了解其風(fēng)險(xiǎn)和益處，重新審視益生菌的安全問(wèn)題。在本文中，我們回顧了益生菌所帶來(lái)的一些健康益處，并討論了其使用過(guò)程中存在的一些風(fēng)險(xiǎn)以及特別需要注意的人群。盡管益生菌在大多數(shù)時(shí)候是安全的，但在某些患者群體中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是早產(chǎn)兒或免疫缺陷的新生兒。

Merenstein D,et al.Gut Microbes.2023

益生菌的基礎(chǔ)知識(shí)

益生菌一詞源自拉丁語(yǔ)“pro”，意思是“為了”，希臘語(yǔ)“biotic”意思是“生命”。益生菌被廣泛認(rèn)為是促進(jìn)健康的微生物。

聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)將益生菌定義為“在攝入足夠量時(shí)可為宿主帶來(lái)健康益處的活微生物”。

此外，國(guó)際奧委會(huì)(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服幾周后可以增加腸道中有益細(xì)菌的數(shù)量。這些與腸道健康的一系列潛在益處以及免疫功能的調(diào)節(jié)有關(guān)”。與其他膳食補(bǔ)充劑相比，益生菌制劑是獨(dú)一無(wú)二的，它含有足夠數(shù)量的活的、有活力的、明確的微生物，可以提供有益的健康效果。

乳桿菌和雙歧桿菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大腸桿菌和芽孢桿菌也被使用。新型益生菌還包括最近被批準(zhǔn)的丁酸梭菌。

唾液乳桿菌UCC118的電鏡照片

World Gastroenterology Organisation.2017

★ 益生菌用于改善健康已有悠久歷史

益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法國(guó)微生物學(xué)家巴斯德就已經(jīng)在酸奶中發(fā)現(xiàn)了益生菌。1908 年，乳酸菌之父 Elie Metchnikoff 提出，改變我們體內(nèi)的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。

在過(guò)去的幾十年里，益生菌領(lǐng)域的研究取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，由于益生菌產(chǎn)品對(duì)健康有益，益生菌產(chǎn)品的使用和接受度在全球范圍內(nèi)不斷增加。

迄今為止，人類對(duì)于益生菌的研究依然處在一個(gè)世界熱門課題階段，可見(jiàn)益生菌對(duì)于人類健康事業(yè)的重要意義。

★ 益生菌的作用機(jī)制

益生菌通常在胃腸道發(fā)揮作用，可能影響腸道微生物群。益生菌可以以高度個(gè)性化的模式短暫定植于人類腸道粘膜，具體取決于基線微生物群、益生菌菌株和胃腸道區(qū)域。

益生菌影響微生物群和疾病進(jìn)程

Wie?rs G,et al.Front Cell Infect Microbiol.2020

益生菌還通過(guò)非特異性、物種特異性和菌株特異性機(jī)制發(fā)揮健康作用。常用益生菌補(bǔ)充劑的菌株、物種甚至屬之間的非特異性機(jī)制差異很大。這些機(jī)制包括抑制胃腸道中病原微生物的生長(zhǎng)(通過(guò)促進(jìn)定植抵抗、改善腸道轉(zhuǎn)運(yùn)或幫助受干擾的微生物群正?；?、產(chǎn)生生物活性代謝物(例如短鏈脂肪酸)以及減少管腔結(jié)腸中的pH值。

物種特異性機(jī)制包括維生素合成、腸道屏障強(qiáng)化、膽汁鹽代謝、酶活性和毒素中和。

菌株特異性機(jī)制非常罕見(jiàn)，并且僅被特定物種的少數(shù)菌株使用，包括細(xì)胞因子產(chǎn)生、免疫調(diào)節(jié)以及神經(jīng)遞質(zhì)分子參與腸-腦軸通訊、對(duì)內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的影響。通過(guò)所有這些機(jī)制，益生菌可能對(duì)人類健康和疾病產(chǎn)生廣泛的影響。

微生物群和益生菌與宿主相互作用的機(jī)制

World Gastroenterology Organisation.2017

注:由于益生菌的作用可能特定于某些物種和菌株，因此其在臨床或研究中使用的建議需要針對(duì)物種和菌株而定。此外，匯集不同類型益生菌研究的數(shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)于其功效和安全性的誤導(dǎo)性結(jié)論。

★ 益生菌的安全性也值得重視

盡管有潛在的好處，但益生菌對(duì)人類健康的有效性仍然存在不確定性，這主要是因?yàn)樵S多研究沒(méi)有考慮到這些影響可能是針對(duì)菌株、劑量和條件的，并且對(duì)干預(yù)措施的反應(yīng)可能會(huì)因人而異。獨(dú)特的部分取決于他們的健康狀況、年齡和腸道微生物組的組成。

重要的是，許多研究未能報(bào)告不良反應(yīng)，或沒(méi)有提供有關(guān)不良反應(yīng)的具體細(xì)節(jié)，例如癥狀發(fā)生的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度。缺乏安全數(shù)據(jù)收集和報(bào)告可能會(huì)導(dǎo)致不良或意外的健康結(jié)果。

臨床醫(yī)生、研究人員和政策制定者已經(jīng)提出了與益生菌安全性相關(guān)的擔(dān)憂。這些問(wèn)題可以廣泛地分為與益生菌菌株、產(chǎn)品質(zhì)量或益生菌管理相關(guān)的問(wèn)題。

益生菌攜帶的抗生素抗性基因轉(zhuǎn)移

一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題是，益生菌攜帶的抗生素抗性基因可以轉(zhuǎn)移到常駐的潛在病原體、宿主攜帶的其他微生物或環(huán)境微生物中，從而增加抗生素耐藥性基因的生態(tài)庫(kù)。

微生物污染物的存在

特別值得關(guān)注的是有害活微生物污染物的存在。由于益生菌被設(shè)計(jì)為活微生物形式施用，因此與經(jīng)過(guò)有意滅菌過(guò)程的產(chǎn)品相比，被致病或潛在致病微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)更大。最終產(chǎn)品的微生物污染以及過(guò)敏原或其他污染物的存在也令人擔(dān)憂。

與益生菌產(chǎn)品配方安全相關(guān)的問(wèn)題包括需要確定最終產(chǎn)品的純度、效力(提供的活微生物的數(shù)量)和成分。此外，益生菌產(chǎn)品必須經(jīng)過(guò)充分的測(cè)試(適合預(yù)期用途)以檢測(cè)潛在污染物。

使用益生菌的方式也必須是安全的

給予或服用益生菌的方式也必須是安全的。安全給藥包括對(duì)宿主的適當(dāng)給藥途徑以及益生菌在現(xiàn)場(chǎng)的正確操作或制備。產(chǎn)品應(yīng)以安全的劑量和最終配方交付。

例如，此類管理問(wèn)題之一是一旦益生菌在現(xiàn)場(chǎng)打開(kāi)并使用，醫(yī)院環(huán)境和弱勢(shì)患者可能會(huì)受到交叉污染。在醫(yī)院病房?jī)?nèi)混合干燥的益生菌會(huì)導(dǎo)致靜脈導(dǎo)管感染。 

獲取益生菌的主要方式

發(fā)酵食品

食用發(fā)酵食品是獲取益生菌的一種重要方式，發(fā)酵食品是通過(guò)各種活微生物培養(yǎng)物的生長(zhǎng)和代謝活動(dòng)制成的。其中許多食物都含有豐富的活微生物和潛在有益微生物。

一些發(fā)酵食品，例如酵母面包和大多數(shù)商業(yè)泡菜，在發(fā)酵后進(jìn)行加工，在食用時(shí)不含有活菌。而許多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亞乳桿菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)。

? 發(fā)酵食品中的部分活微生物無(wú)法到達(dá)遠(yuǎn)端腸道

用于制造許多發(fā)酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在產(chǎn)品的整個(gè)保質(zhì)期內(nèi)都能很好地存活。然而，它們通常無(wú)法通過(guò)胃，并且可能無(wú)法抵抗小腸中水解酶和膽汁鹽的降解，因此可能無(wú)法到達(dá)遠(yuǎn)端腸道。

然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株確實(shí)可以在腸道運(yùn)輸中存活下來(lái)。

含有活菌但不確定是否是益生菌微生物的發(fā)酵食品包括許多奶酪、泡菜(一種韓國(guó)發(fā)酵卷心菜)、普洱茶(一種發(fā)酵茶)、酸菜(發(fā)酵卷心菜)、味噌(一種發(fā)酵大豆醬)，以及由發(fā)酵蘋果糖制成的未經(jīng)過(guò)濾的生蘋果醋。

? 一些未發(fā)酵食品中也添加了微生物

某些未發(fā)酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麥片、營(yíng)養(yǎng)棒以及嬰幼兒配方奶粉，都添加了微生物。這些食物是否是真正的益生菌取決于它們食用時(shí)所含的微生物水平、它們是否能在腸道運(yùn)輸中存活，以及它們的特定物種和菌株是否對(duì)健康有影響。

益生菌補(bǔ)充劑

益生菌也可以作為含有多種菌株和劑量的膳食補(bǔ)充劑(膠囊、粉末、液體和其他形式)提供。這些產(chǎn)品通常含有活微生物的混合培養(yǎng)物而不是單一菌株。

? 益生菌補(bǔ)充劑并不是含有的菌種數(shù)量越多帶來(lái)的健康效果就越好

許多益生菌補(bǔ)充劑每劑含有1至100億CFU，但有些產(chǎn)品含有高達(dá)500億CFU或更多。然而，較高的CFU計(jì)數(shù)并不一定會(huì)改善產(chǎn)品的健康效果。

益生菌以菌落形成單位(CFU)為單位進(jìn)行測(cè)量，它表示活細(xì)胞的數(shù)量。數(shù)量可以寫在產(chǎn)品標(biāo)簽上，例如，1x10^9表示10億CFU，或1x10^10表示100億CFU。

由于益生菌必須活著食用才能對(duì)健康有益，而且益生菌可能在保質(zhì)期內(nèi)死亡，因此用戶應(yīng)尋找在產(chǎn)品保質(zhì)期結(jié)束時(shí)(而不是在制造時(shí))標(biāo)有CFU數(shù)量的產(chǎn)品。

目前的法規(guī)僅要求制造商在益生菌產(chǎn)品的補(bǔ)充成分標(biāo)簽上列出微生物的總重量；該細(xì)胞團(tuán)可由活微生物和死微生物組成，因此與產(chǎn)品中活微生物的數(shù)量無(wú)關(guān)。

益生菌的健康益處

益生菌的潛在健康益處是大量科學(xué)研究的焦點(diǎn)。本節(jié)介紹了使用益生菌在預(yù)防或治療一些疾病中的作用，包括：特應(yīng)性皮炎、小兒急性感染性腹瀉、炎癥性腸病、腸易激綜合征、高膽固醇血癥和肥胖。

1

特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎是最常見(jiàn)的濕疹形式，也是最常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病之一，影響全世界約15%至20%的兒童和1%至3%的成人。

許多益生菌研究評(píng)估了不同種類和菌株的細(xì)菌對(duì)預(yù)防特應(yīng)性皮炎的作用，并且一些薈萃分析綜合了這些研究的結(jié)果。

? 懷孕和嬰兒早期接觸益生菌可能降低兒童特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)

研究和薈萃分析表明，在懷孕期間和嬰兒早期接觸益生菌可能會(huì)降低兒童患特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)。例如，2018年的一項(xiàng)薈萃分析包括27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和一項(xiàng)對(duì)照隊(duì)列研究，共有6907名嬰兒和兒童在子宮內(nèi)接觸益生菌2周至7個(gè)月(通過(guò)母親口服補(bǔ)充劑)或出生后2至13個(gè)月的嬰兒口服給藥。

在6個(gè)月至9歲之間，使用單一菌株或包括乳桿菌、雙歧桿菌和丙酸桿菌菌株的混合物進(jìn)行益生菌治療可顯著降低特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)，從對(duì)照組的34.7%降至益生菌組的28.5%。

? 益生菌的治療效果因菌株而異

此外，益生菌治療的效果因益生菌菌株而異。例如，補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)或副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)可顯著降低特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率，而補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌或嗜酸乳桿菌則不會(huì)。

另一項(xiàng)薈萃分析包括8項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共有741名從出生到36個(gè)月大的參與者接受了乳酸菌或雙歧桿菌治療4至24周。結(jié)果表明，含有乳酸菌的益生菌可能會(huì)減輕嬰兒和幼兒的特應(yīng)性皮炎癥狀，但含有雙歧桿菌的益生菌則不然。該治療顯著改善了患有中度至重度疾病的參與者的癥狀，但沒(méi)有改善輕度疾病參與者的癥狀。

對(duì)2599名1至55歲參與者(大多數(shù)是兒童)使用單一益生菌和益生菌混合物治療濕疹的39項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了審查，發(fā)現(xiàn)益生菌治療可能會(huì)略微降低 SCORAD評(píng)分。

SCORAD評(píng)分是一種用于評(píng)估濕疹嚴(yán)重程度的臨床工具，它考慮了濕疹的病變嚴(yán)重程度、病變范圍和瘙癢程度。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明，使用益生菌可能會(huì)降低患特應(yīng)性皮炎的風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎SCORAD評(píng)分顯著降低，但這些產(chǎn)品只能有限地緩解病情。

此外，益生菌的效果因使用的菌株、給藥時(shí)間和患者年齡而異，因此很難提出建議。

2

小兒急性感染性腹瀉

急性腹瀉通常被定義為稀便或液狀糞便或排便頻率增加（通常24小時(shí)內(nèi)至少3次）。急性腹瀉可伴有發(fā)燒或嘔吐，通常持續(xù)不超過(guò)7天。

? 使用益生菌縮短了腹瀉的持續(xù)時(shí)間

對(duì)8014名參與者(主要是嬰兒和兒童)進(jìn)行了審查，發(fā)現(xiàn)單菌種和多菌種益生菌可顯著縮短急性感染性腹瀉的持續(xù)時(shí)間約25小時(shí)。這些補(bǔ)充劑還可以將腹瀉持續(xù)4天或以上的風(fēng)險(xiǎn)降低59%，并且與未服用益生菌的患者相比，服用益生菌的患者第二天排便次數(shù)減少約1次。

對(duì)總共2444名參與者的11項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的評(píng)估表明，鼠李糖乳桿菌(LGG)在治療感染性腹瀉方面最有效，每日劑量至少為10^10 CFU。布拉氏酵母菌（最常見(jiàn)的是10^9至10^10 CFU/天，持續(xù)5-10天）可減少腹瀉持續(xù)時(shí)間和排便頻率。

在這兩項(xiàng)分析中，LGG和布拉氏酵母菌將急性感染性腹瀉的持續(xù)時(shí)間縮短了大約1天。

然而，隨后的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，為期5天的LGG療程(一項(xiàng)試驗(yàn)中每天兩次單獨(dú)服用1x10^10 CFU，另一項(xiàng)試驗(yàn)中每天兩次總計(jì)4x10^9 CFU LGG 和瑞士乳桿菌R0052）沒(méi)有效果。

然而，最近的研究表明，益生菌在急診科可能并不有效，因?yàn)榇蠖鄶?shù)急性感染性腹瀉的發(fā)作都是自限性的，除了補(bǔ)液治療外不需要其他治療。

3

炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD)是一種慢性炎癥疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。IBD的確切原因尚不清楚，但可能是遺傳因素和環(huán)境因素的結(jié)合，包括遺傳改變和免疫系統(tǒng)功能障礙。IBD有多種治療方法，包括口服類固醇和其他藥物，但尚無(wú)治愈方法。

研究人員正在探索IBD患者的腸道微生物組是否發(fā)生改變，以及益生菌是否有助于控制炎癥性腸病。研究得出了類似的結(jié)論——某些益生菌可能對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有一定的有益作用，但對(duì)克羅恩病沒(méi)有作用。

? 益生菌補(bǔ)充配合常規(guī)療法可能使治療效果更好

美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)2020年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究了益生菌在治療胃腸道疾病中的作用。根據(jù)有限的證據(jù)，這些補(bǔ)充劑與常規(guī)療法相結(jié)合可能會(huì)適度降低輕度至中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的疾病活動(dòng)度。

但證據(jù)的局限性包括現(xiàn)有研究使用不同的患者群體、益生菌配方、治療持續(xù)時(shí)間和伴隨療法。

2020年對(duì)865名潰瘍性結(jié)腸炎參與者進(jìn)行的14項(xiàng)研究也表明，益生菌可能有助于誘導(dǎo)緩解，并且益生菌與5-ASA（一種常用于治療IBD的抗炎藥物）聯(lián)合使用可能優(yōu)于單獨(dú)使用5-ASA。

盡管益生菌可能對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有一定的益處，但不常規(guī)使用。對(duì)于克羅恩病，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何益處的證據(jù)。

還需要進(jìn)行更多研究，包括強(qiáng)有力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定哪些炎癥性腸病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。

4

腸易激綜合癥

腸易激綜合征(IBS)是一種常見(jiàn)的胃腸道功能性疾病，其特征是反復(fù)出現(xiàn)腹部不適或疼痛、腹脹以及大便形式或頻率的變化。盡管IBS的病因尚不完全清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物群在其病理生理學(xué)和癥狀中具有潛在作用。

IBS患者體內(nèi)含有豐富的促炎細(xì)菌，包括腸桿菌科細(xì)菌，而乳桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量通常也會(huì)相應(yīng)減少。益生菌產(chǎn)品通常含有乳桿菌和雙歧桿菌，因此有可能恢復(fù)一些缺失的微生物功能，從而幫助控制腸易激綜合癥癥狀。

? 益生菌對(duì)腸易激綜合癥患者具有一定積極作用

多項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了益生菌對(duì)腸易激綜合癥患者的作用。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)益生菌具有積極的、雖然有限的有益作用。例如，對(duì)總共2575名患者的23項(xiàng) RCT 進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，總體而言，益生菌可將IBS 癥狀持續(xù)或未改善的風(fēng)險(xiǎn)降低21%。

不同種類和菌株的益生菌對(duì)整體IBS癥狀、腹痛、腹脹和腸胃氣脹具有有益作用，但研究質(zhì)量較低。在此分析中，某些益生菌組合優(yōu)于單個(gè)菌株，但沒(méi)有特定組合優(yōu)于其他組合。

對(duì)總共1793名IBS患者的15項(xiàng)RCT進(jìn)行的第二次薈萃分析發(fā)現(xiàn)，治療8至10周后，益生菌比安慰劑更能減輕總體癥狀和腹痛；在兒童中，這些補(bǔ)充劑還改善了粘膜屏障功能。

? 不同菌株對(duì)腸易激綜合癥的作用具有差異

不同菌株的益生菌對(duì)IBS的有益作用可能取決于所評(píng)估的IBS癥狀。在一項(xiàng)薈萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰劑治療4周至6個(gè)月，與安慰劑治療相比，服用含有短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌或嗜酸乳桿菌的益生菌后疼痛評(píng)分顯著改善。 

相反，唾液鏈球菌嗜熱亞種、動(dòng)物雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、干酪乳桿菌、植物乳桿菌、保加利亞乳桿菌和布拉酵母菌的益生菌無(wú)顯著影響。

而使用含有短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、干酪乳桿菌或植物乳桿菌的益生菌可改善腹脹。使用所有測(cè)試的益生菌后，脹氣現(xiàn)象有所減少。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明益生菌可能會(huì)減輕腸易激綜合癥的某些癥狀。然而，需要額外的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)所需的具體菌株、劑量和治療持續(xù)時(shí)間，以及可以用益生菌有效治療的腸易激綜合癥類型（例如腹瀉或便秘）。

5

肥胖

腸道微生物群在從食物中提取營(yíng)養(yǎng)和能量方面發(fā)揮著重要作用。研究表明，腸道微生物群不僅影響飲食中能量的使用，還影響宿主體內(nèi)的能量消耗和儲(chǔ)存。

評(píng)估益生菌對(duì)肥胖相關(guān)影響的臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致。例如，一項(xiàng)為期12周的臨床試驗(yàn)，隨機(jī)抽取210名年齡在35至60歲、內(nèi)臟脂肪較多的健康成年人，每天飲用加氏乳桿菌的發(fā)酵奶。

? 益生菌對(duì)肥胖的影響可能并不顯著

與對(duì)照組相比，接受10^7或10^6 CFU/g加氏乳桿菌牛奶的參與者的內(nèi)臟脂肪面積(平均分別減少8.5%和8.2%)、體重指數(shù)、腰圍和臀圍以及身體脂肪量顯著減少。

在另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，連續(xù)24周每日補(bǔ)充3.24x 10^8 CFU鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724，并在前12周進(jìn)行能量限制飲食(比估計(jì)的卡路里需求少500kcal/天）并沒(méi)有顯著影響體重。然而，與安慰劑相比，77名女性參與者在12周(減輕1.8公斤)和24周(減輕2.6公斤)，補(bǔ)充乳酸菌確實(shí)減輕了體重。

最近對(duì)957名超重或肥胖個(gè)體的15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的另一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充不同劑量和菌株的益生菌3至12周可導(dǎo)致體重(減少0.6公斤）、體重指數(shù)下降。比安慰劑低0.27kg/m2和脂肪百分比(低 0.6%)。然而，這些影響較小。

綜上所述，這些結(jié)果表明，益生菌對(duì)體重和肥胖的影響可能取決于多種因素，包括益生菌菌株、劑量和持續(xù)時(shí)間以及使用者的某些特征，包括年齡、性別和基線體重。需要進(jìn)行更多研究來(lái)了解益生菌對(duì)人體脂肪、體重和肥胖的潛在影響。

6

高膽固醇血癥

血液中高水平的膽固醇或動(dòng)脈壁中的膽固醇是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白(LDL)將膽固醇攜帶至組織和動(dòng)脈。LDL水平越高，患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)就越大。高密度脂蛋白(HDL)將膽固醇從組織運(yùn)送到肝臟并導(dǎo)致其排泄。高密度脂蛋白水平低會(huì)增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

? 益生菌影響膽固醇水平的機(jī)制

研究人員研究了使用益生菌來(lái)改善血脂狀況。它們對(duì)膽固醇濃度的影響機(jī)制包括通過(guò)增加膽固醇的分解代謝：

?影響膽鹽水解酶活性，增加對(duì)新膽汁酸的需求，從而降低血清膽固醇水平；

?與小腸中的膽固醇結(jié)合，從而減少身體吸收的量；

?將膽固醇同化并摻入細(xì)菌中，從而降低血液中的膽固醇水平；

?乳桿菌和雙歧桿菌產(chǎn)生短鏈脂肪酸，降低肝臟膽固醇合成并調(diào)節(jié)膽固醇代謝。

? 一些益生菌降低了總膽固醇和低密度脂蛋白水平

一項(xiàng)對(duì)30項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，接受益生菌治療3至12周的受試者總膽固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白膽固醇濃度降低7.3mg/dL。

在亞組分析中，在持續(xù)8周或更長(zhǎng)時(shí)間的研究中，以及在基線膽固醇水平高于240 mg/dL的參與者中，益生菌的益處略大。在三項(xiàng)以上研究中包括的菌株中，嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌以及植物乳桿菌的混合物與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度的顯著降低有關(guān)，但瑞士乳桿菌和糞腸球菌則不然。

? 益生菌對(duì)高密度脂蛋白水平可能沒(méi)有影響

在對(duì)602名膽固醇水平正常或高膽固醇成年人進(jìn)行的11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行的一項(xiàng)小型薈萃分析顯示，與安慰劑治療組相比，接受益生菌治療2至10周的患者總膽固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白膽固醇水平降低了8.5mg/dL ，但益生菌治療對(duì)高密度脂蛋白膽固醇水平?jīng)]有顯著影響。

另一項(xiàng)綜述發(fā)現(xiàn)，使用含有多種菌株的益生菌可顯著降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平(分別降低12.0和20.1mg/dL)，而使用單一菌株的試驗(yàn)則沒(méi)有這種效果。

總體而言，研究表明，組合使用多種益生菌菌株以及含有嗜酸乳桿菌和乳雙歧桿菌的混合物或植物乳桿菌的益生菌可能會(huì)降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平。然而，需要更多的研究來(lái)證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

使用益生菌的安全隱患

盡管有潛在的好處，但益生菌人類健康的有效性仍然存在不確定性，這主要是因?yàn)樵S多研究沒(méi)有考慮到這些影響可能是針對(duì)菌株、劑量和條件的，并且個(gè)人對(duì)干預(yù)措施的反應(yīng)可能會(huì)因人而異。

獨(dú)特的部分取決于他們的健康狀況、年齡和腸道微生物的組成。在這節(jié)中我們會(huì)講述當(dāng)前使用益生菌還存在的一些安全隱患。

微生物群組成或功能改變

? 大多數(shù)口服益生菌不會(huì)長(zhǎng)期定植

益生菌微生物的功效并不依賴于長(zhǎng)期定殖于宿主的能力。長(zhǎng)期定植通常意味著在停止給藥后數(shù)周或數(shù)月仍可從宿主中檢測(cè)到施用的微生物。

對(duì)于口服益生菌來(lái)說(shuō)，這意味著微生物必須積極復(fù)制并且已經(jīng)在宿主體內(nèi)持續(xù)存在。迄今為止積累的關(guān)于從糞便中回收益生菌的證據(jù)表明，目前大多數(shù)益生菌不會(huì)定植。這幾乎肯定是由于無(wú)法與常駐微生物群競(jìng)爭(zhēng)造成的。

對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，僅僅遇到微生物并不會(huì)導(dǎo)致定植，但如果存在“開(kāi)放生態(tài)位”，外來(lái)的微生物可能能夠填補(bǔ)該生態(tài)位并進(jìn)行定殖。

? 潛在風(fēng)險(xiǎn)有哪些？

有哪些安全隱患？在大多數(shù)情況下，來(lái)自常見(jiàn)共生微生物群的益生菌的低水平定植不會(huì)對(duì)宿主健康造成問(wèn)題。即使沒(méi)有明顯毒力潛力的高水平微生物也不會(huì)對(duì)宿主健康產(chǎn)生負(fù)面影響。然而，可以想象的是，長(zhǎng)期定植的益生菌所固有的暴露增加可能會(huì)帶來(lái)以下風(fēng)險(xiǎn)：

(i) 益生菌可能會(huì)取代發(fā)揮重要功能的微生物；

(ii) 益生菌可能會(huì)對(duì)周圍微生物群的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響；

(iii) 如果正常的腸道屏障被破壞，益生菌可能會(huì)進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致侵襲性感染。

? 潛在好處是什么？

有人可能會(huì)說(shuō)，益生菌的長(zhǎng)期存在(根據(jù)其定義可帶來(lái)健康益處)可能是一種提供長(zhǎng)期健康益處的有效方式。事實(shí)上，一種能夠永久占據(jù)空缺生態(tài)位并提供缺失的代謝功能（例如代謝嬰兒母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一種優(yōu)秀的益生菌候選者。

另一個(gè)考慮因素是，如果生態(tài)位注定要被占領(lǐng)，那么長(zhǎng)期定殖的益生菌是否會(huì)比未知微生物更安全、更理想的占領(lǐng)者？這波新的菌株似乎更適合在人體中存在和生活，有可能實(shí)現(xiàn)獨(dú)特和卓越的益處。例如，通過(guò)長(zhǎng)期定植益生菌可以最好地實(shí)現(xiàn)賦予酶能力以補(bǔ)償苯丙酮尿癥等代謝紊亂。

? 建議：生物組分析有助于評(píng)估益生菌攝入后的健康作用

根據(jù)目前的理解，建議開(kāi)發(fā)長(zhǎng)期定植益生菌時(shí)，必須有一個(gè)明確的目標(biāo)，即實(shí)現(xiàn)不易、可靠或經(jīng)濟(jì)上難以實(shí)現(xiàn)的效益，并權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與這些明確定義的效益。建議仔細(xì)考慮確定哪些長(zhǎng)期安全數(shù)據(jù)可能與宿主體內(nèi)持續(xù)存在的益生菌菌株相關(guān)。應(yīng)進(jìn)行研究以確定有助于評(píng)估長(zhǎng)期定植益生菌安全性的相關(guān)急性暴露試驗(yàn)和生物標(biāo)志物。

生物組分析是評(píng)估基線微生物群組成和群落結(jié)構(gòu)以及轉(zhuǎn)錄和代謝讀數(shù)的過(guò)程。評(píng)估益生菌攝入前后的微生物組結(jié)果可能表明益生菌在塑造微生物組中的因果作用。

此類研究可能會(huì)為有關(guān)促進(jìn)健康、引起安全問(wèn)題或確定益生菌治療反應(yīng)者和非反應(yīng)者特征的微生物機(jī)制和途徑的假設(shè)提供信息。這種分析可能有助于解釋或在一定程度上預(yù)測(cè)益生菌對(duì)特定宿主產(chǎn)生有益作用的能力。

抗生素抗性基因的轉(zhuǎn)移

自從益生菌開(kāi)始使用以來(lái)，人們擔(dān)心抗生素耐藥性可能從益生菌菌株轉(zhuǎn)移到腸道微生物群中更多的致病菌。

例如許多乳桿菌菌株對(duì)萬(wàn)古霉素具有天然耐藥性，這引發(fā)了人們對(duì)這種耐藥性可能轉(zhuǎn)移到更具致病性的生物體，特別是腸球菌和金黃色葡萄球菌的擔(dān)憂。然而，乳桿菌的萬(wàn)古霉素抗性基因是存在于染色體的，因此不容易轉(zhuǎn)移到其他物種。研究也尚未發(fā)現(xiàn)乳桿菌的萬(wàn)古霉素抗性基因轉(zhuǎn)移到其他屬。

? 評(píng)估益生菌中的抗生素抗性基因變得重要

評(píng)估益生菌基因組中現(xiàn)有抗生素抗性(AR)基因的風(fēng)險(xiǎn)需要基因型和表型方法。表型方法需要評(píng)估菌株表達(dá)的AR基因，通過(guò)最小抑制濃度技術(shù)確定。在某些情況下，AR 基因的表達(dá)是物種固有的，而不是由于可以獲得的基因的表達(dá)。

常見(jiàn)益生菌種類的正常AR范圍已經(jīng)確定。然而，當(dāng)開(kāi)發(fā)信息未知的物種菌株(下一代菌株)時(shí)，需要進(jìn)一步研究。

需要注意的是，即使不存在非內(nèi)在AR基因的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，也存在通過(guò)裸露DNA轉(zhuǎn)化進(jìn)行轉(zhuǎn)移的可能性, 或通過(guò)噬菌體轉(zhuǎn)導(dǎo)。

? 當(dāng)考慮益生菌抗生素抗性基因的安全性時(shí)，應(yīng)考慮幾個(gè)問(wèn)題：

(i)是與提供水平轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制的基因相關(guān)的基因;

(ii)如果轉(zhuǎn)移至初始宿主，這些基因是否能夠進(jìn)行功能表達(dá)；

(iii)是該物種典型的抗生素耐藥表型(內(nèi)在耐藥性)；

(iv)耐藥表型是否如此普遍，以至于益生菌不會(huì)對(duì)其在環(huán)境微生物中的存在產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響；

(v)是否對(duì)臨床相關(guān)抗生素的耐藥性。

這些問(wèn)題必須作為嚴(yán)格分析的一部分來(lái)考慮，以平衡患者或消費(fèi)者安全和公共衛(wèi)生問(wèn)題的利益。分析必須考慮益生菌是否被開(kāi)發(fā)用于廣泛分發(fā)給一般健康的消費(fèi)者(食品或補(bǔ)充劑，其合理確定的無(wú)害性是一般標(biāo)準(zhǔn))或限制分發(fā)給患者群體(藥物)。

由于益生菌有可能加劇或減輕人類體內(nèi)存在抗生素抗性基因庫(kù)，因此可能需要采取具體情況具體分析的安全方法。

此外，基因修飾方法可用于改變或消除所關(guān)注的抗性元件。根據(jù)所采用的技術(shù)，該選項(xiàng)可能適用于食品應(yīng)用的益生菌(例如質(zhì)粒固化)或可通過(guò)藥物途徑的下一代益生菌。

侵襲性感染

在極少數(shù)情況下，益生菌可能會(huì)從胃腸道轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致侵襲性感染。

從心內(nèi)膜炎、菌血癥局部感染中分離出的菌株

Doron S,et al.Clin Infect Dis.2015

? 一小部分接受益生菌給藥的患者曾出現(xiàn)過(guò)感染

對(duì)1995年至2021年間兒童中與益生菌給藥相關(guān)的敗血癥、菌血癥和真菌血癥進(jìn)行了系統(tǒng)回顧。大多數(shù)符合感染臨床定義的兒童年齡在兩歲以下，并且有早產(chǎn)或留置靜脈導(dǎo)管等誘發(fā)因素，94%的兒童通過(guò)抗菌治療成功治愈。

最常報(bào)告的單一事件是菌血癥，至少有33份報(bào)告稱，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培養(yǎng)物中存在釀酒酵母或布拉氏酵母菌(這些微生物在微生物學(xué)上無(wú)法區(qū)分)。

至少有8例與乳桿菌相關(guān)的菌血癥已被報(bào)道，包括嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)和鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)。

已報(bào)道了9例明顯膿毒癥病例，與布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus GG)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、短雙歧桿菌(Bifidobacterium breve)或組合益生菌有關(guān)。

乳桿菌和鏈球菌益生菌引起的心內(nèi)膜炎事件也有報(bào)道。與鼠李糖乳桿菌相關(guān)的膿腫的發(fā)展也被報(bào)道過(guò)兩次。

人類使用益生菌相關(guān)的細(xì)菌性感染病例

Boyle RJ,et al.Am J Clin Nutr.2006

? 在使用益生菌時(shí)，應(yīng)考慮其感染風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)對(duì)措施

由于多種原因，益生菌相關(guān)侵襲性感染的實(shí)際頻率很難確定。大多數(shù)已發(fā)表的病例報(bào)告都發(fā)生在臨床試驗(yàn)之外。并非所有臨床實(shí)驗(yàn)室都會(huì)從血培養(yǎng)物中常規(guī)培養(yǎng)和鑒定益生菌，并且益生菌試驗(yàn)中的危害報(bào)告通常是不完整的。

盡管如此，在大多數(shù)對(duì)早產(chǎn)兒使用益生菌的試驗(yàn)中，經(jīng)培養(yǎng)證明的侵襲性感染被作為主要或次要結(jié)果進(jìn)行研究，薈萃分析表明，益生菌的使用不會(huì)增加這一弱勢(shì)群體的敗血癥發(fā)生率。然而，益生菌相關(guān)膿毒癥的真實(shí)發(fā)生率仍不確定。

我們認(rèn)為，應(yīng)在臨床環(huán)境中認(rèn)真監(jiān)測(cè)侵襲性感染和菌血癥，并在所有益生菌試驗(yàn)中充分報(bào)告。使用菌株水平分子技術(shù)，應(yīng)將臨床分離株與施用的益生菌進(jìn)行比較。

補(bǔ)充益生菌微生物與侵入性臨床分離株的分子匹配支持益生菌與全身感染之間的關(guān)聯(lián)。在評(píng)估任何下一代益生菌的安全性時(shí)，應(yīng)確定易位的可能性，并權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與益處。

降解粘蛋白，影響腸道屏障

粘蛋白是一種蛋白質(zhì)，是粘液的核心結(jié)構(gòu)元素，粘液是整個(gè)消化道粘膜表面的重要組成部分。除其他作用外，粘蛋白還提供了保護(hù)宿主上皮免受微生物和化學(xué)入侵的屏障。

? 粘蛋白降解細(xì)菌過(guò)多可能不利于黏膜屏障穩(wěn)定

當(dāng)許多細(xì)菌將粘液用作碳源時(shí)，會(huì)發(fā)生一定程度的粘液降解。例如，Akkermansia muciniphila以粘蛋白為食，將其轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸。這些短鏈脂肪酸是胃腸道細(xì)胞的重要能量來(lái)源。

已鑒定出40多個(gè)與粘蛋白代謝相關(guān)的細(xì)菌基因。全基因組測(cè)序可用于鑒定與粘蛋白降解相關(guān)的細(xì)菌基因，并可通過(guò)評(píng)估細(xì)菌菌株在液體或含有粘蛋白作為唯一碳源的瓊脂平板上生長(zhǎng)的能力來(lái)體外分析其活性。

一些人認(rèn)為，粘蛋白降解細(xì)菌的變化引起的生理平衡變化會(huì)導(dǎo)致人類疾病和感染，但據(jù)報(bào)道，這種特性在腸道微生物內(nèi)受到非常嚴(yán)格的調(diào)節(jié)，并且受膳食多糖可用性的影響。

粘蛋白降解能力是益生菌綜合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物種基因組中包含的粘蛋白降解基因的數(shù)量是益生菌菌株安全性整體審查的一部分，因?yàn)閱为?dú)的粘蛋白降解潛力不應(yīng)被視為毒力特征。

對(duì)藥物功能的影響

? 微生物影響藥物的代謝可能提高藥效也可能產(chǎn)生毒性

腸道微生物群可以對(duì)藥物的代謝產(chǎn)生直接和間接的影響，從而影響藥效和毒性。例如，當(dāng)大鼠接受抗生素治療時(shí)，口服偶氮類藥物Prontosil的大鼠中， 62%的總磺胺通過(guò)微生物偶氮還原酶的作用而減少，說(shuō)明藥物激活可以由微生物群介導(dǎo)。

微生物群也可以減少藥物相關(guān)的毒性。一個(gè)眾所周知的例子是葡萄糖醛酸化，結(jié)合物水解反應(yīng)，通過(guò) UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶將葡萄糖醛酸與底物連接成親水性且?guī)ж?fù)電荷的葡萄糖醛酸苷。許多厭氧細(xì)菌可以誘導(dǎo)β-葡萄糖醛酸酶，這種酶能夠解聚外源物質(zhì)和之前通過(guò)葡萄糖醛酸化途徑解毒的內(nèi)源性化合物。這種解結(jié)合可以增強(qiáng)毒素、激素和各種藥物的腸肝再循環(huán)以及局部致癌物的形成。因此，過(guò)量的β-葡萄糖醛酸酶可能會(huì)增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性對(duì)于保證維生素D、甲狀腺激素或雌激素等必需化合物的腸肝再循環(huán)非常重要。

? 益生菌影響藥物的能力具有一定安全隱患

益生菌影響藥物功能的能力可能會(huì)產(chǎn)生安全后果。毒物微生物組學(xué)或藥物微生物組學(xué)是一門相對(duì)較新的學(xué)科，研究微生物群和外源化合物之間的相互作用。了解微生物群多樣性、飲食和藥物處置和反應(yīng)之間的相互作用以及這如何影響未來(lái)的個(gè)性化醫(yī)療很重要。

過(guò)度的免疫刺激

研究還表明，腸道微生物群對(duì)于刺激正常免疫發(fā)育，特別是腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)育很重要。腸道微生物群的存在對(duì)于一系列免疫功能是必需的，包括抗體的產(chǎn)生、對(duì)食物抗原的口服耐受的發(fā)展和持續(xù)，以及淋巴濾泡內(nèi)生發(fā)中心的形成。

由于益生菌已被證明會(huì)影響先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，包括對(duì)細(xì)胞因子分泌和樹(shù)突狀細(xì)胞功能的影響，因此人們擔(dān)心益生菌可能會(huì)過(guò)度刺激某些個(gè)體的免疫反應(yīng)。

? 新生兒和孕婦補(bǔ)充益生菌可能對(duì)免疫產(chǎn)生影響

腸道微生物群在正常免疫發(fā)育中的關(guān)鍵作用表明，旨在改變微生物群的操作可能具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。這些操作對(duì)宿主的長(zhǎng)期影響很難預(yù)測(cè)，并且仍然有可能對(duì)免疫發(fā)育產(chǎn)生不利影響。

這在新生兒益生菌補(bǔ)充劑領(lǐng)域尤其重要，在該領(lǐng)域可能會(huì)實(shí)現(xiàn)微生物群的中長(zhǎng)期改變或免疫反應(yīng)的終生改變。

第二個(gè)可能面臨不良免疫刺激風(fēng)險(xiǎn)增加的群體是孕婦。在懷孕期間，T細(xì)胞反應(yīng)存在對(duì)Th2表型的偏向，這被認(rèn)為對(duì)于維持胎兒活力很重要，因?yàn)?strong>Th1細(xì)胞因子與妊娠失敗相關(guān)。

益生菌乳桿菌已被證明可以在體外抑制Th2細(xì)胞因子反應(yīng)，并且在一些人體研究中發(fā)現(xiàn)可以增加Th1細(xì)胞因子干擾素γ的產(chǎn)生。這些影響可能不利于妊娠活力。

目前，實(shí)證研究很少支持益生菌導(dǎo)致免疫發(fā)育不良的假設(shè)，但這是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

使用益生菌需要注意的人群

盡管據(jù)報(bào)道益生菌對(duì)人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面臨更高的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

益生菌在高危人群(例如免疫功能減弱/受損的個(gè)體、老年人、新生兒，特別是早產(chǎn)兒)中的安全性還有待研究。

√ 益生菌有時(shí)會(huì)變成機(jī)會(huì)性病原體

短期觀察的證據(jù)表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、壓力大、老齡或新生兒人群中充當(dāng)機(jī)會(huì)病原體。

不良事件包括危及生命的肺炎、心內(nèi)膜炎和敗血癥。一般來(lái)說(shuō)，在弱勢(shì)群體中，如果存在單一主要風(fēng)險(xiǎn)因素(例如免疫功能低下?tīng)顟B(tài))或多個(gè)次要風(fēng)險(xiǎn)因素，則在使用益生菌時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

然而，如果有令人信服的證據(jù)表明益生菌可以使一些弱勢(shì)群體受益，則應(yīng)考慮使用益生菌。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，當(dāng)對(duì)弱勢(shì)目標(biāo)人群施用益生菌時(shí)，需要進(jìn)行額外監(jiān)測(cè)。

益生菌對(duì)孕婦和哺乳期婦女的風(fēng)險(xiǎn)已得到審查。在100項(xiàng)妊娠期間服用益生菌的研究中，有28項(xiàng)報(bào)告了 不良事件。其中，只有11種報(bào)告的不良事件可能與治療存在因果關(guān)系，包括胃腸道問(wèn)題、惡心和頭痛；但沒(méi)有關(guān)于母親或嬰兒嚴(yán)重健康問(wèn)題的報(bào)道。

一項(xiàng)研究報(bào)告稱，施用鼠李糖乳桿菌GR-1和羅伊氏乳桿菌RC-14時(shí)，陰道分泌物風(fēng)險(xiǎn)增加，并且糞便稠度發(fā)生變化。

√ 一些疾病患者使用益生菌時(shí)應(yīng)注意潛在風(fēng)險(xiǎn)

另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，當(dāng)對(duì)肥胖女性(先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加)施用益生菌時(shí)，先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子癇，而安慰劑組中有17例)。盡管數(shù)據(jù)并不一定可靠，但我們?nèi)匀唤ㄗh輕度至病態(tài)肥胖孕婦服用益生菌的同時(shí)監(jiān)測(cè)先兆子癇的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

而在非懷孕人群中，也有報(bào)道與使用益生菌相關(guān)的不良反應(yīng)，包括胃腸道副作用，如腹部絞痛、惡心、軟便、脹氣和味覺(jué)障礙。

人們對(duì)一些人群中使用的某些益生菌的代謝活性表示擔(dān)憂。D-乳酸性酸中毒可能發(fā)生在因手術(shù)改變腸道解剖結(jié)構(gòu)的人身上，例如短腸或減肥手術(shù)，這是由常駐微生物的活動(dòng)引起的。很少有公開(kāi)報(bào)道將此與益生菌補(bǔ)充劑聯(lián)系起來(lái)。由于缺乏早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)，因此對(duì)該人群使用產(chǎn)生D-乳酸的益生菌持謹(jǐn)慎態(tài)度，盡管一項(xiàng)針對(duì)健康足月嬰兒的對(duì)照試驗(yàn)表明，產(chǎn)生D-乳酸的羅伊氏乳桿菌DSM-17938不會(huì)導(dǎo)致酸中毒和含益生菌的嬰兒配方奶粉與酸中毒無(wú)關(guān)。

√ 生命早期補(bǔ)充益生菌對(duì)發(fā)育可能有影響

鑒于在眾多相互競(jìng)爭(zhēng)的產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和產(chǎn)后因素中調(diào)節(jié)微生物群結(jié)構(gòu)和功能的獨(dú)特機(jī)會(huì)窗口，早產(chǎn)兒值得特別考慮。新生兒微生物群靶向療法有可能影響宿主整個(gè)生命周期的生物學(xué)，可以通過(guò)在最有利于定殖的條件下引入異源微生物菌株，或者通過(guò)影響包括大腦在內(nèi)的重要器官的早期發(fā)育軌跡。

迄今為止，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明生命早期補(bǔ)充益生菌會(huì)對(duì)神經(jīng)發(fā)育結(jié)果產(chǎn)生不利影響。在一項(xiàng)針對(duì)1099名極早產(chǎn)兒的后續(xù)研究中，接受益生菌治療的存活嬰兒與未接受益生菌治療的嬰兒相比，3-5歲時(shí)的主要神經(jīng)發(fā)育結(jié)果沒(méi)有差異。

有趣的是，接受益生菌治療的兒童中耳聾的發(fā)生率較低，這不能歸因于抗生素療程數(shù)量或接受萬(wàn)古霉素或慶大霉素總天數(shù)的差異。

其他研究已經(jīng)確定了生命早期微生物群的改變與肥胖之間的聯(lián)系。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)333353名兒童的大型隊(duì)列研究報(bào)告稱，在生命的頭兩年內(nèi)服用抗生素和抑酸藥物與兒童后期的肥胖有關(guān)；這些改變微生物群的藥物每增加一類，每增加30天的處方，這些關(guān)聯(lián)就會(huì)得到加強(qiáng)。

現(xiàn)有的有限證據(jù)并不表明生命早期使用益生菌會(huì)增加兒童期不良后果的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確定圍產(chǎn)期益生菌使用與成年期不良事件之間是否存在潛在關(guān)聯(lián)。

因此，我們鼓勵(lì)對(duì)圍產(chǎn)期接受益生菌的早產(chǎn)兒進(jìn)行至少2年的隨訪，以比較代謝、過(guò)敏、免疫和其他健康結(jié)果。

需謹(jǐn)慎使用益生菌的人群

然而使用益生菌時(shí)，一些特定人群需要格外注意：

? 免疫系統(tǒng)較弱的個(gè)體

如HIV感染者、正在接受化療或免疫抑制治療的患者，因?yàn)樗麄?strong>更容易受到感染。嬰幼兒和老年人由于免疫系統(tǒng)不夠成熟或衰弱，使用益生菌時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎。

? 患有消化系統(tǒng)問(wèn)題的人

對(duì)于患有病毒性腸炎、細(xì)菌性胃腸炎等疾病的人群，為了避免益生菌的大量繁殖，導(dǎo)致病毒或細(xì)菌進(jìn)一步增長(zhǎng)，這類人群也需要慎重食用益生菌。

? 胃腸道屏障不完整的人

如消化道潰瘍、胃腸道手術(shù)恢復(fù)期患者、胃出血等不建議服用，益生菌有隨血液擴(kuò)散至全身引起感染的風(fēng)險(xiǎn)。

? 身體過(guò)于虛弱者

因嚴(yán)重發(fā)熱、感冒等導(dǎo)致的體能虛弱患者，攝入益生菌后，可能會(huì)加重身體負(fù)擔(dān)，不利于身體恢復(fù)。

? 對(duì)益生菌成分過(guò)敏者

對(duì)益生菌成分過(guò)敏者吃了益生菌后，可能會(huì)出現(xiàn)皮膚起丘疹、腹瀉次數(shù)增加、胃部不適等情況。

此外，懷孕和哺乳期婦女在使用益生菌前應(yīng)咨詢醫(yī)生?？傊?，在使用益生菌補(bǔ)充劑前，最好先評(píng)估體內(nèi)原有的腸道微生物群并咨詢醫(yī)療專業(yè)人士是否需要額外補(bǔ)充益生菌。

益生菌的最佳劑量取決于菌株和產(chǎn)品。因此，建議患者使用益生菌的臨床醫(yī)生指定益生菌菌株、劑量和使用持續(xù)時(shí)間。

總結(jié)

益生菌因其健康益處而被越來(lái)越多的消費(fèi)者使用，并受到許多醫(yī)療保健專業(yè)人士的提倡。因此我們更需要了解使用益生菌的益處和一些潛在風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)益生菌對(duì)于大部分健康的人來(lái)說(shuō)是安全的，但由于存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)某些人群應(yīng)謹(jǐn)慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早產(chǎn)兒、短腸綜合征患者、使用中心靜脈導(dǎo)管的患者以及心臟瓣膜疾病患者。

盡管關(guān)于益生菌的作用機(jī)制和施用還有很多東西有待了解，但很明顯不同的菌株可以產(chǎn)生非常特定的效果。益生菌特異性取決于劑量、菌種、持續(xù)時(shí)間、給藥途徑和適應(yīng)癥等影響因素，此外還可能因施用對(duì)象的健康或疾病狀況、不同年齡、腸道微生物組成而異。

因此，一個(gè)群體中一種益生菌菌株的臨床試驗(yàn)結(jié)果不能自動(dòng)推廣到其他菌株或不同群體。需要進(jìn)一步研究來(lái)探索益生菌的機(jī)制和對(duì)人體的作用。我們建議人們?cè)?strong>使用益生菌之前了解自身具體的健康狀況和微生物組成，以便能夠“對(duì)癥下藥”。

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