隨著冬去春來(lái)，天氣變暖，肉肉快藏不住了，俗話說(shuō)：“三月四月不減肥，五月六月徒傷悲”，為了能穿上美美的小裙子，一年一度的減肥瘦身大作戰(zhàn)開(kāi)始了！

“不約飯了，我要減肥！”、“晚飯不吃辣，減肥減肥”、“啥好吃的都比不上減肥重要！”……這些話聽(tīng)著是不是特別耳熟？是的，日常生活中最被大家青睞的減肥方式就是節(jié)食了。

然而，理想與現(xiàn)實(shí)間的鴻溝總是難以逾越。相信節(jié)食伙伴的理想都是「瘦成一條閃電」驚艷亮相，但現(xiàn)實(shí)往往是節(jié)食后十分容易反彈，餓到前胸貼后背才瘦下來(lái)的幾斤肉肉，好像永遠(yuǎn)能找到回家的路，橡皮糖般又黏在我們身上，怎么都甩不走！

有的小伙伴忍不住發(fā)問(wèn)：這到底是為什么呢？近日，Cell Metabolism雜志發(fā)表了一篇題為“A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus”的研究論文，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致節(jié)食后體重反彈的神經(jīng)突觸PVHTTRH/ AgRP，會(huì)誘發(fā)小鼠禁食后大腦中觸發(fā)更強(qiáng)的饑餓信號(hào)，進(jìn)而導(dǎo)致攝食量和體重增加。在肥胖流行的背景下，該研究為開(kāi)發(fā)肥胖治療策略，以支持節(jié)食后體重長(zhǎng)期穩(wěn)定提供了新的思考。

下丘腦的弓形核（ARC）被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)體重恢復(fù)神經(jīng)回路的重要組成部分，而AgRP神經(jīng)元是與驅(qū)動(dòng)饑餓感最密切相關(guān)的ARC神經(jīng)元群，目前，對(duì)于減肥引起的ARC神經(jīng)回路改變與反彈過(guò)程的調(diào)控（例如增加饑餓感）兩者之間的關(guān)系并未深入了解。

首先，為了表征體重減輕對(duì)AgRP神經(jīng)元離散谷氨酸傳入的可塑性變化，研究者使用光遺傳學(xué)檢測(cè)了禁食或自由喂養(yǎng)小鼠的突觸傳遞。發(fā)現(xiàn)光遺傳學(xué)工具ChR2在PVHTTRH或DMHVglut2兩個(gè)不同的神經(jīng)元種群中表達(dá)，這兩種神經(jīng)元在為AgRP神經(jīng)元提供單突觸谷氨酸輸入過(guò)程中發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)， PVHTTRH和DMHVglut2谷氨酸輸入的突觸變化顯著不同，為了進(jìn)一步闡明內(nèi)在機(jī)理，研究者采用化學(xué)遺傳學(xué)方法在禁食期間沉默小鼠的PVHTTRH或DMHVglut2神經(jīng)元。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，抑制PVHTTRH神經(jīng)元后，在禁食后恢復(fù)飲食的8小時(shí)和24小時(shí)，小鼠食物攝入量增加程度大大降低，而在自由獲取食物后（第1和4小時(shí)），攝取量也沒(méi)有立即增加。如此同時(shí)，在接下來(lái)的幾天里，小鼠體重反彈程度也有所減低。PVHTTRH神經(jīng)元的活動(dòng)對(duì)于體重反彈機(jī)制十分重要，而結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DMHVglut2神經(jīng)元對(duì)食物攝入和體重反彈沒(méi)有顯著影響。

 圖：PVHTTRH神經(jīng)元在禁食后體重反彈過(guò)程發(fā)揮作用（來(lái)源：[1]）

在確定了PVHTTRH神經(jīng)元的重要性之后，研究者接下來(lái)探究了PVHTTRH神經(jīng)元活動(dòng)與AgRP神經(jīng)元興奮性驅(qū)動(dòng)增加之間的因果關(guān)系。由于PVHTTRH神經(jīng)元具有異質(zhì)性，為了專門(mén)研究調(diào)節(jié)AgRP的表達(dá)Trh的PVH神經(jīng)元，研究者將分析重點(diǎn)放在共同表達(dá)垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP，基因符號(hào)Adcyap1）的PVHTTRH神經(jīng)元上，Trh/Adcyap1共表達(dá)可能標(biāo)志著AgRP神經(jīng)元的傳入。熒光原位雜交、化學(xué)遺傳學(xué)等結(jié)果表明，PVHTTRH輸入到AgRP神經(jīng)元的增強(qiáng)作用是由PVHTTRH神經(jīng)元的活性驅(qū)動(dòng)的，即PVHTTRH神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)著PVHTTRH / AgRP突觸的傳遞強(qiáng)度。

圖：PVHTTRH神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)著PVHTTRH/ AgRP突觸的傳遞強(qiáng)度（來(lái)源：[1]）

另外，目前已公認(rèn)NMDARs的激活在介導(dǎo)谷氨酸能突觸的活動(dòng)依賴可塑性中具有良好的作用，并與禁食誘導(dǎo)的sEPSC頻率、AgRP神經(jīng)元棘以及禁食后食物攝入量的增加有關(guān)。為了探究PVHTTRH / AgRP突觸傳輸?shù)脑黾邮欠裥枰狽MDAR激活，研究者采用離體光遺傳學(xué)方法、高頻光HFpS刺激方案，當(dāng)NMDAR拮抗劑D-AP5存在時(shí)，HFpS未能增加le-qEPSCs頻率。因此可知，電路刺激期間NMDAR的激活是觸發(fā)PVHTTRH/ AgRP突觸傳遞的活動(dòng)依賴增強(qiáng)所必需的。

進(jìn)一步結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在10分鐘的HFpS刺激后，小鼠食物攝入量隨著時(shí)間的推移逐漸增加，刺激達(dá)24小時(shí)時(shí)顯著增加；而在HFpS前接受了NMDAR拮抗劑MK-801的小鼠，24小時(shí)食物攝入量沒(méi)有明顯改變，提示短暫的高頻刺激增強(qiáng)了PVHTTRH / AgRP突觸，促進(jìn)了進(jìn)食。

緊接著，CNO給藥4小時(shí)后制備的腦切片的le-qEPSC記錄表明，PVHTTRH / AgRP突觸的增強(qiáng)需要NMDAR的激活，循環(huán)刺激期間的NMDAR激活對(duì)于長(zhǎng)期依賴性食欲過(guò)多十分重要。

最后，研究者評(píng)估了PVHTTRH神經(jīng)元活性對(duì)小鼠體重的影響。與24小時(shí)食物攝入量的大幅增加結(jié)果一致，小鼠在單次注射CNO一天后體重增加了5%，在單次CNO注射后的一周內(nèi)體重增加了約10%，這表明持續(xù)的體重增加是由熱量攝入增加引起的。

圖：PVHTTRH / AgRP的激活會(huì)引起體重的持續(xù)增加（來(lái)源：[1]）

看到這里，希望餓了個(gè)寂寞、節(jié)食后體重反彈的小伙伴能夠得到一絲絲安慰，節(jié)食后食欲旺盛、體重增加并不是我們的錯(cuò)，而是機(jī)體的正常現(xiàn)象。另外，過(guò)度節(jié)食危害很大，可能會(huì)誘發(fā)貧血、脫發(fā)、抑郁等各種身心問(wèn)題，因此，減肥要合理，節(jié)食要科學(xué)哦！

參考文獻(xiàn)：

[1] Grzelka K, Wilhelms H, Dodt S, et al. A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus. Cell Metab. 2023 Mar 16:S1550-4131(23)00080-3.

撰文 | 青葉  

編輯 | cici

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