博主：減肥現(xiàn)在是時(shí)髦概念，主要是肥胖者太多，有減肥的基礎(chǔ)需求，另一方面醫(yī)療發(fā)展也證明肥胖能導(dǎo)致代謝性疾病，減肥能解決肥胖帶來(lái)的健康問(wèn)題，因?yàn)榉逝职l(fā)病率太高，解決肥胖問(wèn)題是從根本上解決許多慢性病發(fā)生的根本。減肥藥物和手術(shù)切除胃都是有效的醫(yī)療方法，但這些方法代價(jià)比較高，不僅是花費(fèi)太高，而且有一定副作用和風(fēng)險(xiǎn)。于是有人突發(fā)奇想，既然減肥的根本是減少飲食量，那么用一種機(jī)械方法刺激胃，造成一種吃飽的假象，于是就出現(xiàn)了這種微型震動(dòng)藥丸。這種方法顯然更安全更合理，只是出現(xiàn)的相對(duì)比較晚，需要和今天大熱的減肥藥物對(duì)抗。按照其效果和相關(guān)介紹，這種藥丸應(yīng)該能通過(guò)刺激胃激活迷走神經(jīng)，而刺激迷走神經(jīng)是電子藥物常用的手段，因?yàn)榇碳っ宰呱窠?jīng)能產(chǎn)生抗炎癥的效果。那么這種藥丸理論上可以作為一種更安全的電子藥物，通過(guò)刺激胃部迷走神經(jīng)實(shí)現(xiàn)電子治療的目的。

This vibrating diet pill may trick the stomach into feeling full | Science | AAAS

試圖減肥的人開(kāi)始艱苦的飲食，接受收縮胃的手術(shù)，或者購(gòu)買(mǎi)昂貴的新藥，如Ozempic。現(xiàn)在，研究人員揭示了一種更溫和、可能更便宜的選擇：一種振動(dòng)藥丸，刺激胃中的神經(jīng)末梢，告訴大腦是時(shí)候停止進(jìn)食了。

今天發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上的膠囊減少了豬的食物攝入量，而不會(huì)引起明顯的副作用?？茖W(xué)家們現(xiàn)在希望將其開(kāi)發(fā)成人類的肥胖治療方法。

“這是一種可信而巧妙的方法，”莫內(nèi)爾化學(xué)感官中心的神經(jīng)生物學(xué)家紀(jì)堯姆·德·拉蒂格（Guillaume de Lartigue）說(shuō)，他與這項(xiàng)研究無(wú)關(guān)?！皵?shù)據(jù)看起來(lái)非常有說(shuō)服力?！北M管如此，其他專家質(zhì)疑這種藥丸是否可以變成一種實(shí)用的減肥療法。

當(dāng)我們吃飯時(shí)，胃會(huì)伸展，刺激器官壁上的神經(jīng)末梢，向大腦發(fā)送信息。這些信號(hào)讓我們感到飽腹，鼓勵(lì)我們遠(yuǎn)離餐桌。研究人員試圖提出利用這種效應(yīng)的肥胖治療方法。一種方法是將充滿液體的球囊插入胃中，產(chǎn)生飽腹感。另一種選擇是刺激迷走神經(jīng)的植入裝置，迷走神經(jīng)將沖動(dòng)從胃?jìng)鬟f到大腦。

然而，隨著時(shí)間的流逝，隨著胃部習(xí)慣于不斷拉伸，球囊的效果會(huì)降低，一些患者在接受球囊后死亡。神經(jīng)刺激裝置需要手術(shù)，而且它們似乎不會(huì)導(dǎo)致太多的體重減輕。

因此，在這項(xiàng)新研究中，由哈佛大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程師Shriya Srinivasan和麻省理工學(xué)院胃腸病學(xué)家和生物醫(yī)學(xué)工程師Giovanni Traverso領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種替代方案：一種31×10毫米的藥丸，帶有微型電機(jī)和電池。藥丸中的凝膠塞可防止電機(jī)開(kāi)啟。但是當(dāng)凝膠接觸到胃液時(shí)，它會(huì)迅速溶解，使電機(jī)開(kāi)始轉(zhuǎn)動(dòng)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，藥丸搖晃約 38 分鐘，大約是它在胃中停留的時(shí)間。研究人員假設(shè)，這些振動(dòng)會(huì)刺激拉伸感應(yīng)神經(jīng)末梢并發(fā)出飽腹感信號(hào)。

為了測(cè)試這種藥丸，研究小組將其插入與人類大小和體重大致相同的幼豬的胃中。當(dāng)科學(xué)家們測(cè)量迷走神經(jīng)的一部分的電活動(dòng)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這種振動(dòng)刺激了一種非常相似的放電模式，就像用空氣擴(kuò)張動(dòng)物的胃一樣，這表明藥丸正在撓器官的神經(jīng)末梢。當(dāng)裝置在胃壁的褶皺中跳動(dòng)時(shí)，它也會(huì)旋轉(zhuǎn)，這似乎提供了進(jìn)一步的刺激。

Srinivasan，Traverso及其同事確定，這種藥丸在豬中誘導(dǎo)了許多與進(jìn)餐相同的激素水平變化，包括胰島素的增加和促進(jìn)饑餓的激素生長(zhǎng)素釋放肽的減少?？茖W(xué)家們還監(jiān)測(cè)了豬在胃里吃了多少食物。他們發(fā)現(xiàn)，這些動(dòng)物比沒(méi)有服用藥丸的對(duì)照組少吃了約40%。

與對(duì)照組相比，服用避孕藥的豬的活躍度較低，尤其是在飯后?！斑@就像食物昏迷，”Srinivasan說(shuō)。否則，她指出，這些動(dòng)物表現(xiàn)得很正常，這表明它們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥丸令人痛苦。研究人員檢查了其他可能的副作用，如胃壁發(fā)炎、腹瀉和嘔吐，但沒(méi)有檢測(cè)到任何副作用。

在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們將藥丸拴在動(dòng)物的胃里。但他們也測(cè)量了這些設(shè)備通過(guò)動(dòng)物消化系統(tǒng)的速度，發(fā)現(xiàn)它們?cè)诖蠹s4天后被排出體外。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）研究減肥療法的臨床心理學(xué)家湯姆·希爾德布蘭特（Tom Hildebrandt）表示，他對(duì)這種方法“充滿希望，但憤世嫉俗”。他說(shuō)，由于類似的膠囊已經(jīng)用于疾病診斷，因此這種藥丸可能是“低風(fēng)險(xiǎn)”的。盡管如此，研究人員仍然需要回答幾個(gè)問(wèn)題，然后才能將藥丸轉(zhuǎn)化為有用的減肥選擇。例如，沒(méi)有人知道振動(dòng)藥丸在人的胃里會(huì)是什么感覺(jué)，他說(shuō)。“一頭豬無(wú)法告訴你它有多難受。”此外，他說(shuō)，肥胖患者的胃神經(jīng)末梢對(duì)拉伸的敏感度會(huì)降低。他們是否會(huì)像非肥胖者一樣對(duì)避孕藥的刺激做出反應(yīng)尚不清楚。

膠囊的大小是最大的障礙，西奈山研究肥胖癥的心理學(xué)家艾倫·格利布特（Allan Geliebter）說(shuō)。他說(shuō)，這些藥丸與患者今天服用的最大膠囊一樣大。為了控制食欲，患者可能不得不每天吞咽兩片?！拔覜](méi)有看到有人這樣做?！边@種方法“可以進(jìn)一步發(fā)展，發(fā)展到可能成為一種治療方法的程度。但它還沒(méi)有出現(xiàn)，“他說(shuō)。

另一個(gè)考慮因素是，鑒于胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑（如Ozempic）的成功，是否有必要進(jìn)行新的機(jī)械減肥治療。但這些藥物并不適合所有人，價(jià)格昂貴，并且可能引起副作用，de Lartigue說(shuō)。他說(shuō)，“我認(rèn)為有一個(gè)地方”可以替代振動(dòng)藥丸。

Traverso和Srinivasan表示，他們希望改進(jìn)這種藥丸，并深入研究其對(duì)身體的影響。例如，他們無(wú)法證明它會(huì)導(dǎo)致體重減輕，因?yàn)樗麄冄芯康呢i仍在生長(zhǎng)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員希望在狗身上研究這種藥丸，狗的胃與人類的胃更相似。Traverso說(shuō)，如果他們?yōu)檫@項(xiàng)研究找到資金，“我們可能會(huì)在2到3年內(nèi)在人體中進(jìn)行[測(cè)試]。

A vibrating ingestible bioelectronic stimulator modulates gastric stretch receptors for illusory satiety | Science Advances

肥胖流行影響了近 42% 的美國(guó)成年人 （1， 2），通過(guò)增加糖尿病、高血壓、癌癥和心臟病等合并癥的發(fā)生率，使醫(yī)療資源日益緊張 （3， 4）。鑒于改變行為的困難和藥物治療的局限性，仍然迫切需要有效減少體重增加的替代方法。雖然減肥手術(shù)已被證明是有效的，并已發(fā)展為微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù)（Roux-en-Y 和腹腔鏡束帶術(shù)），但它們需要大量的術(shù)前和術(shù)后生活方式改變，并且對(duì)于需要治療的全球人群來(lái)說(shuō)仍然過(guò)于昂貴（7400 美元和 34,000 美元）（5-7）。

迷走神經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通過(guò)負(fù)反饋回路在飽腹感中起關(guān)鍵作用，在負(fù)反饋回路中，厭食癥神經(jīng)代謝分泌物在食物攝入時(shí)釋放 （8）。食物內(nèi)容物引起的胃脹由神經(jīng)節(jié)內(nèi)層末梢 （IGLE） 轉(zhuǎn)導(dǎo)，IGLE 是支配胃肌肉組織的最普遍的迷走神經(jīng)傳入類型，可感知收縮和膨脹 （9， 10）。這些拉伸機(jī)械感受器產(chǎn)生短效迷走神經(jīng)傳入信號(hào)，并增加孤立束核 （NTS） 中的神經(jīng)元活動(dòng) （11），迷走神經(jīng)傳入終止并與獎(jiǎng)勵(lì)、能量穩(wěn)態(tài)、饑餓和情緒回路相互作用 （9， 12）。反過(guò)來(lái)，NTS 觸發(fā)代謝和神經(jīng)厭食信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) （13–15） 以調(diào)節(jié)饑餓感或飽腹感并改變食物攝入量 （16）。由于這種機(jī)制主要依賴于體積 （17），而不是成分依賴性 [碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪或鹽水 （18）]，因此操縱胃容量的方法（包括胃內(nèi)球囊 （IGB））被開(kāi)發(fā)為一種易于部署的工具 （19） 以最大限度地減少體重增加。

IGB 旨在誘導(dǎo)胃脹以誘導(dǎo)早期飽腹感。盡管它們?cè)谶m應(yīng)階段可以短期減輕體重，但I(xiàn)GBs不能促進(jìn)10至12周后饑餓或飲食行為的持續(xù)變化（20），并且與藥物或手術(shù)治療相比，沒(méi)有顯示出更好的結(jié)果（19）。對(duì)慢性腹脹的神經(jīng)適應(yīng)（與進(jìn)食引起的周期性腹脹相反）以及放置、移除、穿孔和梗阻并發(fā)癥對(duì) IGB 的長(zhǎng)期療效和安全性構(gòu)成了挑戰(zhàn) （21， 22）。自 2016 年以來(lái)，IGB 患者大量死亡，美國(guó)食品和藥物管理局 （FDA） 發(fā)出警告，一些公司召回了他們的 IGB 產(chǎn)品 （23）。

在更近端進(jìn)行干預(yù)，迷走神經(jīng)切斷術(shù)和迷走神經(jīng)電刺激 （VNS） 是局部干預(yù)措施，臨床前已證明與體重增加、食物攝入量和甜食渴望減少以及飽腹感和能量消耗增加有關(guān) （12）。當(dāng)臨床上用于治療抑郁癥和癲癇時(shí)，VNS 顯示出體重增加減少、甜食渴望減少和能量消耗增加。然而，迷走神經(jīng)頸部非特異性軸突靶向和代謝代償機(jī)制導(dǎo)致的非胃腸道 （GI） 副作用阻礙了肥胖癥的廣泛臨床實(shí)施 （24）。迷走神經(jīng)切斷術(shù)也顯示出相當(dāng)大的益處（25），盡管機(jī)制和副作用尚不清楚，并且涉及侵入性外科手術(shù)（26）。從根本上說(shuō)，以我們目前的技術(shù)和對(duì)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的理解，VNS系統(tǒng)不能專門(mén)針對(duì)相關(guān)的軸突，也不能進(jìn)行模式化刺激來(lái)概括飽腹感背后的復(fù)雜生理信號(hào)傳導(dǎo)。

考慮到胃機(jī)械換能器在迷走神經(jīng)代謝飽腹感信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的核心作用 （27），能夠選擇性機(jī)械感受器激活的機(jī)制和/或裝置將具有巨大的臨床價(jià)值。對(duì)骨骼肌中拉伸敏感的紡錘體纖維的開(kāi)創(chuàng)性實(shí)驗(yàn)表明，振動(dòng)會(huì)引起虛幻的膨脹 （28–30）。遵循平行機(jī)制，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種振動(dòng)刺激方式，以選擇性地激活胃拉伸受體，并在這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中表征它們的反應(yīng)。我們假設(shè)優(yōu)化的胃平滑肌腔內(nèi)振動(dòng)會(huì)引起虛幻的胃脹，產(chǎn)生迷走神經(jīng)傳入信號(hào)和與進(jìn)食狀態(tài)下機(jī)械性腹脹引起的代謝反應(yīng)相稱的代謝反應(yīng)（圖 1A）。然后，我們開(kāi)發(fā)了振動(dòng)可攝入生物電子刺激器（VIBES）藥丸，這是一種安全、易于使用、可攝入的設(shè)備，可以在飯前進(jìn)行臨時(shí)的、有針對(duì)性的、腔內(nèi)機(jī)械刺激，以實(shí)現(xiàn)早期飽腹感。在清醒和自由移動(dòng)的豬中，我們假設(shè)與未經(jīng)治療的對(duì)照組相比，VIBES 會(huì)減少食物攝入量并最大限度地減少體重增加率。

迷走神經(jīng)刺激療法機(jī)制：

迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation,VNS）所用的迷走神經(jīng)刺激器是一種有源植入醫(yī)療器械，主要用于治療藥物難治性癲癇和抑郁癥。

迷走神經(jīng)刺激發(fā)揮疾病治療作用是以其固有的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和生理功能為基礎(chǔ)的。迷走神經(jīng)作為人體分布范圍最廣、支配效應(yīng)器官最多的一對(duì)腦神經(jīng)，80%的神經(jīng)纖維為上行神經(jīng)纖維，其上行傳入神經(jīng)環(huán)路以孤束核為中繼站，投射到去甲腎上腺素能核團(tuán)-藍(lán)斑，藍(lán)斑-去甲腎上腺素能系統(tǒng)可以關(guān)聯(lián)到邊緣系統(tǒng)、丘腦以及廣泛的皮層區(qū)域?，F(xiàn)代影像學(xué)和電生理技術(shù)表明，迷走神經(jīng)可以影響76%的大腦區(qū)域，使不同腦區(qū)時(shí)序性激活，導(dǎo)致包括皮層和海馬在內(nèi)的腦區(qū)去同步化，從而打破神經(jīng)元異常同步化活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)癲癇發(fā)作的控制。另外，通過(guò)直接或者間接的投射，迷走神經(jīng)刺激可以激活腦內(nèi)神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)，促進(jìn)多巴胺、五羥色胺、乙酰膽堿和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放，影響腦內(nèi)微環(huán)境，誘導(dǎo)大腦可塑性。通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，增強(qiáng)大腦可塑性，被認(rèn)為是治療抑郁癥的潛在機(jī)制。因此，迷走神經(jīng)刺激不僅可以有效的控制癲癇發(fā)作，對(duì)患者的情緒和認(rèn)知也有一定的改善作用。事實(shí)上，基于迷走神經(jīng)刺激誘導(dǎo)的大腦可塑性的應(yīng)用，已經(jīng)在神經(jīng)康復(fù)，精神障礙的治療和腦功能強(qiáng)化等方向進(jìn)行積極的探索。除此之外，迷走下行傳出神經(jīng)纖維介導(dǎo)的炎癥反射，已經(jīng)成為國(guó)際研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，迷走-脾臟軸、迷走-腎上腺軸和迷走-腸軸相關(guān)的研究也在自身免疫性疾病的治療中進(jìn)行嘗試和臨床應(yīng)用。

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