首頁資訊可抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，北京大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌潛在治療靶點

可抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，北京大學(xué)合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌潛在治療靶點

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月06日 02:51

原創(chuàng) 轉(zhuǎn)網(wǎng) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)

【導(dǎo)讀】肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌（CRC）不良預(yù)后的主要因素。盡管有證據(jù)表明糖基化與轉(zhuǎn)移有關(guān)，但靶向CRC肝轉(zhuǎn)移的糖基化蛋白質(zhì)組學(xué)研究卻十分缺乏。

12月24日，北京大學(xué)與中國科學(xué)院研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“N-glycosylation Modification of CTSD Affects Liver Metastases in Colorectal Cancer”，在這項研究中，研究人員識別出了原發(fā)性病變與配對肝轉(zhuǎn)移病變間差異表達(dá)的糖基化蛋白質(zhì)和糖基化位點，并進(jìn)一步篩選出可能在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用的糖基化蛋白質(zhì)——Cathepsin D（CTSD）。糖基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物DDOST和STT3B可調(diào)節(jié)CTSD（一種蛋白酶）第263位點的糖基化修飾，從而影響CTSD蛋白酶分解ACADM的能力。ACADM可調(diào)節(jié)與鐵死亡相關(guān)的蛋白質(zhì)（ACSL4、SLC7A11和GPX4），進(jìn)而影響結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。這一新發(fā)現(xiàn)的機制為結(jié)直腸癌治療提供了潛在的治療靶點，并為控制結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供了新的見解。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411740

背景介紹

結(jié)直腸癌（CRC）是全球前五大致死性癌癥之一。在中國，CRC已成為第二大最常見的惡性腫瘤，超過許多發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率，并呈現(xiàn)出令人擔(dān)憂的趨勢。盡管近年來對CRC的理解、診斷和治療取得了進(jìn)展，但CRC患者的預(yù)后仍然不佳。轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移，是這些患者預(yù)后不良的主要因素。25%的CRC患者在初次診斷時就已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，15%-25%的患者在手術(shù)后因肝轉(zhuǎn)移而復(fù)發(fā)。此外，90%患有肝轉(zhuǎn)移的患者無法接受有效的治療，導(dǎo)致5年生存率較低。對于IV期（TNM）患者，5年生存率僅為24%。因此，闡明CRC肝轉(zhuǎn)移的機制對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

糖基化在超過50%的天然蛋白質(zhì)中發(fā)生，在蛋白質(zhì)折疊、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、運輸和功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最近的研究表明，糖蛋白的N-糖基化在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，促進(jìn)細(xì)胞黏附的破壞和新生血管形成，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。研究發(fā)現(xiàn)，干擾素γ受體蛋白的穩(wěn)定性在經(jīng)過N-糖基化修飾后降低，從而抑制干擾素γR信號通路，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的免疫逃避。一項研究表明，神經(jīng)肽受體1蛋白的N-糖基化修飾在Asn150或Asn261位點缺失時，可促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

然而，上述研究分散且為單個研究，無法闡明參與結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵N糖基化蛋白質(zhì)。關(guān)于CRC的N糖基化蛋白質(zhì)組學(xué)研究有限。該領(lǐng)域的研究仍處于起步階段，尤其是在區(qū)分原發(fā)性病變和肝轉(zhuǎn)移病變的N糖基化蛋白質(zhì)方面。闡明原發(fā)性和肝轉(zhuǎn)移病變的N糖基化蛋白質(zhì)組學(xué)特征將有助于更好地理解CRC的肝轉(zhuǎn)移分子機制。這項研究有望為識別肝轉(zhuǎn)移治療的新型治療靶點提供重大的理論和實踐價值。

N-糖基化修飾對CTSD的影響調(diào)節(jié)ACADM/鐵死亡軸以促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展

為了闡明CTSD的N糖基化修飾對下游蛋白質(zhì)的影響，研究人員對CTSD野生型細(xì)胞和CTSD N263Q細(xì)胞進(jìn)行了比較蛋白質(zhì)組分析。研究人員鑒定出在CTSD野生型細(xì)胞和CTSD N263Q細(xì)胞之間有差異表達(dá)的蛋白質(zhì)共391個。鑒于CTSD的蛋白酶活性，研究人員對僅與CTSD野生型相互作用的蛋白質(zhì)集和DEPs進(jìn)行了交集分析。該分析共產(chǎn)生了8個候選分子：ACADM、PRDX3、ALDH2、EHHADH、DHCR7、TGFB1I1、IDH2和ALDH1A1。

CTSD蛋白酶可能降解ACADM

與正常組相比，腫瘤組中ACADM和ALDH1A1的表達(dá)水平顯著下調(diào)，而DHCR7的表達(dá)水平在腫瘤組中顯著上調(diào)。Kaplan-Meier生存分析顯示，ACADM和PRDX3的表達(dá)水平與生存預(yù)后顯著相關(guān)。研究人員研究了候選分子與轉(zhuǎn)移（TNM分期）之間的聯(lián)系。結(jié)果表明，隨著惡性程度的增加，ACADM的表達(dá)水平逐漸降低，這表明它與肝轉(zhuǎn)移的聯(lián)系更為緊密。因此，研究人員選擇了ACADM進(jìn)行進(jìn)一步分析。

當(dāng)CSTD WT和CTSD N263Q細(xì)胞表現(xiàn)出相似的CTSD表達(dá)水平時，研究人員觀察到CTSD N263Q細(xì)胞的ACADM水平高于CSTD WT細(xì)胞。共免疫沉淀分析顯示，ACADM與CTSD WT存在顯著的相互作用，而與CTSD N263Q變異體未觀察到此類相互作用。

研究人員采用免疫組織化學(xué)技術(shù)評估了90例CRC組織和相應(yīng)鄰近正常組織中CTSD和ACADM的陽性表達(dá)分?jǐn)?shù)。分析結(jié)果顯示，CTSD和ACADM的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。多重免疫熒光染色試驗表明CTSD和ACADM存在共定位現(xiàn)象。這些結(jié)果進(jìn)一步證實，CTSD在263位點的N-糖基化修飾會影響CTSD蛋白酶對ACADM的蛋白酶解。

研究人員主要分析了鐵死亡蛋白ACSL4、SLC7A11和GPX4的表達(dá)水平。CTSD N263Q細(xì)胞中鐵死亡相關(guān)蛋白（SLC7A11和GPX4）的表達(dá)水平低于CTSD WT細(xì)胞。ACADM表達(dá)水平與ACSL4表達(dá)水平呈正相關(guān)，與SLC7A11、GPX4表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。因此，ACADM和CTSD 263殘基的n -糖基化修飾調(diào)節(jié)鐵死亡相關(guān)蛋白ACSL4、SLC7A11和GPX4的表達(dá)水平。

過表達(dá)ACADM可抑制SW480和SW620細(xì)胞的增殖和侵襲。在CTSD中敲低N -糖基轉(zhuǎn)移酶STT3B和DDOST后，CTSD WT細(xì)胞的侵襲和增殖能力顯著降低，這與CTSD N263Q和CTSD N263Q/N134Q細(xì)胞的觀察結(jié)果一致。這些發(fā)現(xiàn)重申了ACADM， STT3B和DDOST通過調(diào)節(jié)CTSD N-糖基化來調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞的生物學(xué)行為。因此，由N -糖基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物STT3B和DDOST通過在263位點添加N -糖基化修飾來調(diào)節(jié)CTSD，介導(dǎo)ACADM/鐵死亡相關(guān)通路軸，進(jìn)而影響CRC細(xì)胞的侵襲能力。

結(jié)論

綜上，CTSD第263位殘基的N-糖基化修飾可能影響結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。

【參考資料】

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411740