營養(yǎng)過剩和運動缺乏引起的肥胖和2型糖尿病（T2D）已成為全球性公共衛(wèi)生突出問題之一，嚴重危害人類健康的同時造成了巨大的社會負擔和經(jīng)濟損失。然而最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前全球僅有不到一半的 T2D 患者接受治療，且其中超過半數(shù)患者的血糖控制不佳，最終引起多種并發(fā)癥。胰島β細胞功能損傷是 T2D 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。

過去的研究提示隨著 T2D 的發(fā)生發(fā)展，胰島β細胞可能經(jīng)歷了代償?shù)绞Т鷥數(shù)膭討B(tài)變化。越來越多的研究提示 T2D 疾病進程和療效很大程度上取決于胰島β細胞功能的損傷程度和恢復(fù)潛能。

然而迄今為止，在 T2D 發(fā)病過程中胰島β細胞數(shù)量和功能的動態(tài)變化規(guī)律以及最終發(fā)生不可逆損傷的分子機制仍屬空白，給糖尿病的個體化精準預(yù)防和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。深入解析 T2D 胰島β細胞數(shù)量和功能的動態(tài)變化特征和損傷機制將為開發(fā)新的更加有效的糖尿病個體化治療方案提供理論基礎(chǔ)和分子靶標。

已知飲食和運動等生活方式干預(yù)是預(yù)防和治療糖尿病的有效措施。近年來，多個臨床試驗結(jié)果表明胰島β細胞功能的恢復(fù)潛力是飲食和運動干預(yù)是緩解和治療 T2D 的決定因素。然而，飲食干預(yù)在肥胖和 T2D 發(fā)病的不同時期如何改善胰島β細胞功能及其潛在的分子機制仍不清楚。由于胰島解剖部分和結(jié)構(gòu)的特殊性，已有的大部分研究都通過檢測血液中胰島素水平的變化來間接反映胰島β細胞的功能；而血液循環(huán)中胰島素水平的變化除了與胰島β細胞功能有關(guān)，還與外周組織的胰島素敏感性等因素密切相關(guān)，故而不能準確地反映胰島β細胞的功能變化。因此，迫切需要建立一個合適穩(wěn)定的動物模型，對上述過程和潛在機制展開深入研究。

2022年6月2日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孟卓賢團隊和國防科技大學(xué)文理學(xué)院朱凌云團隊合作，在 Journal of Experimental Medicine 期刊發(fā)表了題為：Dietary Intervention Preserves β-cell Function in Mice Through CTCF-mediated Transcriptional Reprogramming 的研究論文。該研究揭示了飲食干預(yù)通過 CTCF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程改善2型糖尿病胰島β細胞功能損傷。

該研究通過給予野生型小鼠高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)1-6個月，在動物水平確證小鼠發(fā)生肥胖和 T2D 的基礎(chǔ)上，首次利用自主搭建的胰島動態(tài)灌流系統(tǒng)檢測了葡萄糖刺激下胰島β細胞的胰島素分泌功能，發(fā)現(xiàn)隨著 HFD 時間的延長，小鼠胰島β細胞葡萄糖刺激的1相和2相胰島素分泌功能表現(xiàn)出了從早期代償?shù)街型砥诘氖Т鷥敽凸δ芩ソ叩膭討B(tài)變化，建立了一個能夠重現(xiàn) T2D 發(fā)病過程中胰島β細胞數(shù)量和功能發(fā)生動態(tài)變化的動物模型。為了探究上述動態(tài)過程的潛在機制，研究人員運用轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-Seq），分析了肥胖和 T2D 發(fā)病的各個階段胰島基因表達網(wǎng)絡(luò)的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)除了細胞代謝和應(yīng)激反應(yīng)等經(jīng)典生物學(xué)過程之外，染色質(zhì)重塑和組蛋白修飾也可能在胰島β細胞功能由代償?shù)绞Т鷥數(shù)霓D(zhuǎn)折過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

胰島動態(tài)灌流系統(tǒng)示意圖

研究團隊進一步對胰島功能仍處于代償期的 T2D 小鼠進行飲食干預(yù)（將HFD換成正常飲食），模擬臨床研究中對肥胖和早期 T2D 糖尿病患者進行的飲食干預(yù)。通過體內(nèi)外胰島功能研究和多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)能夠幾乎完全逆轉(zhuǎn) HFD 誘導(dǎo)的胰島組織形態(tài)學(xué)變化、細胞組成以及胰島β細胞葡萄糖刺激的1相和2相胰島素分泌功能損傷。為了探究飲食干預(yù)改善胰島功能的分子機制，研究人員首先利用全胰島 RNA-Seq 和胰島單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（sc-RNA-Seq）技術(shù)，揭示了飲食干預(yù)可能通過調(diào)控胰島β細胞葡萄糖代謝、細胞鈣離子響應(yīng)和細胞應(yīng)激相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄重編程（transcriptional reprogramming）改善胰島β細胞功能。進而，研究人員利用ATAC-Seq技術(shù)在全基因組水平分析了飲食干預(yù)對胰島β細胞細胞染色質(zhì)可及性的影響，結(jié)果提示染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程（transcriptional reprogramming）可能是飲食干預(yù)改善胰島功能重要機制。

進一步通過對受飲食干預(yù)調(diào)控的染色質(zhì)開放區(qū)域進行基序分析（motif analysis），發(fā)現(xiàn) DNA 結(jié)合蛋白 CTCF 可能是驅(qū)動飲食干預(yù)改善胰島β細胞功能的關(guān)鍵分子。為了驗證這一可能性，研究人員利用 CUT＆Tag 技術(shù)分析了 HFD 和飲食干預(yù)對 CTCF 在全基因組水平與 DNA 結(jié)合情況的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)飲食干預(yù)顯著影響了 CTCF 在細胞代謝（如Slc2a2）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（如Hspa1a、Hspa1b）相關(guān)的基因附近的結(jié)合，并引起相應(yīng)基因表達的顯著改變，說明飲食干預(yù)可能通過 CTCF 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程改善 T2D 胰島β細胞的功能損傷。

為了進一步明確 CTCF 在飲食干預(yù)改善 T2D 胰島β細胞功能中的作用，研究團隊分析了在 T2D 發(fā)病過程中以及飲食干預(yù)后胰島β細胞中的 CTCF 表達水平的變化，結(jié)果表明， CTCF 的表達水平在 T2D 患者和 T2D 模型小鼠的胰島β細胞中均顯著下調(diào)，而飲食干預(yù)能夠顯著恢復(fù)其表達水平。研究還發(fā)現(xiàn) T2D 相關(guān)的脂毒性和慢性炎癥是胰島β細胞中 CTCF 下調(diào)的重要原因。最后，研究人員利用 AAV 胰腺導(dǎo)管內(nèi)注射技術(shù)成功在 T2D 小鼠胰島中實現(xiàn) CTCF 的長期過表達，發(fā)現(xiàn)回補 CTCF 的表達水平能夠很好地模擬飲食干預(yù)通過轉(zhuǎn)錄重編程改善胰島β細胞功能和全身血糖穩(wěn)態(tài)。

小鼠胰腺導(dǎo)管注射手術(shù)示意圖

綜上所述，該研究利用 HFD 喂養(yǎng)的肥胖和 T2D 小鼠為動物模型，結(jié)合 AAV 和胰腺導(dǎo)管內(nèi)注射技術(shù)建立胰島體內(nèi)、外基因過表達模型，充分利用原代胰島動態(tài)灌流和鈣成像等胰島β細胞功能分析技術(shù)，基于 ATAC-Seq、CUT＆Tag、RNA-Seq 和 scRNA-Seq 的表觀組、轉(zhuǎn)錄組和基因組分析技術(shù)，系統(tǒng)地描繪了肥胖和T2D發(fā)生發(fā)展過程中胰島β細胞功能和基因表達譜的動態(tài)變化圖譜，揭示了飲食干預(yù)對T2D胰島β細胞功能的改善作用，發(fā)現(xiàn)了 DNA 結(jié)合蛋白 CTCF 通過染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）介導(dǎo)的選擇性轉(zhuǎn)錄重編程（selective transcriptional reprogramming），在飲食干預(yù)保護 T2D 胰島β細胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。該研究為飲食健康提供了新的理論依據(jù)，為開發(fā)以胰島β細胞為靶標的T2D治療方法和藥物提供了新的思路和靶點。

飲食干預(yù)通過CTCF介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄重編程改善T2D胰島β細胞功能損傷

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王若然博士、潘然博士，國防科技大學(xué)文理學(xué)院邱鑫源助理研究員和樹蘭（杭州）醫(yī)院藥劑科傅紅興副教授為論文共同第一作者。孟卓賢研究員、朱凌云教授和邱鑫源助理研究員為共同通訊作者。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1084/jem.20211779

孟卓賢課題組長期招聘優(yōu)秀博士后，共同開展胰島和骨骼肌相關(guān)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化研究（郵箱：zxmeng@zju.edu.cn，請注明博后申請）

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網(wǎng)址: JEM：孟卓賢/朱凌云團隊揭示飲食干預(yù)改善2型糖尿病胰島β細胞功能損傷的分子機制 http://m.u1s5d6.cn/newsview120432.html