菌群.營(yíng)養(yǎng).炎癥.免疫

營(yíng)養(yǎng)在整個(gè)生命周期中對(duì)免疫和炎癥以及最終的健康有深遠(yuǎn)影響。最新研究表明，飲食對(duì)腸道微生物組成和代謝產(chǎn)物具有顯著影響，從而對(duì)宿主免疫和炎癥產(chǎn)生重要影響。

研究發(fā)現(xiàn)，我們?nèi)粘ｏ嬍持械?strong>特定食物成分和代謝產(chǎn)物在感染、慢性炎癥和癌癥過程中可能表現(xiàn)為促炎或抗炎，這突顯了飲食與微生物代謝產(chǎn)物對(duì)免炎調(diào)節(jié)的重要影響。這將對(duì)精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)和治療干預(yù)方法產(chǎn)生重要影響。

小鼠研究表明，飲食-微生物軸對(duì)免疫介導(dǎo)性疾病（包括炎癥性腸病和過敏）產(chǎn)生影響，同時(shí)在感染、疫苗接種和癌癥免疫治療等情況下優(yōu)化免疫功能。例如，人類中，膳食纖維攝入量增加與黑色素瘤免疫檢查點(diǎn)阻斷治療反應(yīng)改善相關(guān)，而長(zhǎng)期服用抗生素可能會(huì)損害微生物群，從而降低流感疫苗的效果。

這重新激發(fā)了科學(xué)界和公眾的興趣，健康飲食意味著什么，它到底如何通過微生物群影響健康免疫系統(tǒng)？

本文我們就來(lái)了解一下，飲食與微生物相互作用對(duì)免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的影響，以及對(duì)感染、慢性炎癥、代謝健康和抗腫瘤免疫背景下微生物代謝產(chǎn)物的機(jī)制作用的新見解。

膳食成分既有直接作用，又有依賴于微生物的影響，本文側(cè)重于后者。這也為我們提供了一個(gè)“精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)”的新視角，根據(jù)遺傳、飲食習(xí)慣、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、微生物群等多種因素為個(gè)體或人群提供營(yíng)養(yǎng)建議，可作為傳染性、炎癥性、代謝性疾病和癌癥整體治療方法的一部分。

01

膳食與腸道微生物的互動(dòng)

哺乳動(dòng)物與駐留在屏障部位（包括腸道）的微生物群共同演化。宿主與微生物之間的相互作用塑造了多種生理過程，包括哺乳動(dòng)物的免疫應(yīng)答。屏障組織及其相關(guān)微生物群暴露于各種外部因素，包括膳食攝入、藥物、感染和環(huán)境污染物，統(tǒng)稱為“暴露組”。

人類飲食的歷史變化

膳食是塑造我們進(jìn)化、社會(huì)和文化的最具影響力的外部因素之一。值得注意的是，在過去一個(gè)世紀(jì)，人類飲食與歷史上逐漸變化的膳食相比發(fā)生了急劇而顯著的變化。

這些主要變化包括：

1）植物、蔬菜和復(fù)雜碳水化合物（包括未加工的全谷物）的減少；

2）精制碳水化合物、植物脂肪、簡(jiǎn)單糖、鹽和加工食品攝入量的增加；

3）廣泛使用人工甜味劑、乳化劑、增稠劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑以及色素和防腐劑等化學(xué)物質(zhì)。

這些變化在工業(yè)化國(guó)家更為明顯，并且在與全球化增長(zhǎng)相關(guān)的較不工業(yè)化國(guó)家中迅速發(fā)展。

飲食與腸道菌群、炎癥的關(guān)聯(lián)

一系列比較了世界各地人群的飲食和微生物群的人口研究表明，我們的飲食模式深刻影響腸道微生物群。例如，西方飲食改變了細(xì)菌組成并降低了微生物群的多樣性或豐富度。相反，微生物群也可以改變飲食對(duì)宿主生理的影響。

人類研究表明，膳食纖維干預(yù)可以降低血液中炎癥標(biāo)志物；然而，在微生物多樣性降低的個(gè)體中，它卻會(huì)增加炎癥。值得注意的是，過去100年中，炎癥性疾病，包括炎癥性腸病、過敏和糖尿病也一直在增加，研究揭示了與飲食和炎癥相關(guān)的多樣免疫調(diào)節(jié)途徑。

動(dòng)物來(lái)源的食物是許多營(yíng)養(yǎng)素的高效（有時(shí)是唯一的）來(lái)源，包括鐵、鈣、鋅、?；撬帷⒓∷?、肉堿、維生素A、維生素B12、維生素D3和包括 EPA 和 DHA 在內(nèi)的omega-3 脂肪酸，農(nóng)業(yè)的工業(yè)化提高了這些食物的全球可獲得性。

不同飲食結(jié)構(gòu)影響腸道微生物組成

然而，基于動(dòng)物的西方飲食會(huì)促進(jìn)一種與植物為基礎(chǔ)的飲食所促進(jìn)的微生物組成不同的腸道微生物群。在小鼠和人類中，擬桿菌門（Bacteroidota）和厚壁菌門（Firmicutes）是兩大微生物門，往往覆蓋總微生物組的90%以上。

在獵人-采集者（如坦桑尼亞的Hazda族群、中非雨林地區(qū)的Baka族人、西非布基納法索農(nóng)民等人）的腸道微生物群中，以降解纖維為主的擬桿菌門占主導(dǎo)地位。

在布基納法索首都生活的城市兒童或是與獵人-采集者Baka族人為鄰但生活方式更類似西方的班圖人中，厚壁菌門占主導(dǎo)地位。

在擬桿菌門中，普雷沃氏菌屬(Prevotella屬)在全球的獵人-采集者和農(nóng)業(yè)人口中占主導(dǎo)地位，而擬桿菌屬在工業(yè)化西方人口中占主導(dǎo)地位。

傳統(tǒng)植物為基礎(chǔ)飲食：普雷沃氏菌屬主導(dǎo)

西方動(dòng)物為基礎(chǔ)的高脂飲食：擬桿菌屬主導(dǎo)

通過飲食干預(yù)或由于遷徙至西方風(fēng)格國(guó)家而從植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)變?yōu)?/strong>動(dòng)物為基礎(chǔ)的飲食，會(huì)導(dǎo)致擬桿菌屬取代普雷沃氏菌屬成為主導(dǎo)。因此，普雷沃氏菌屬和擬桿菌屬被認(rèn)為是傳統(tǒng)植物為基礎(chǔ)飲食高纖維和西方動(dòng)物為基礎(chǔ)飲食高脂肪的生物標(biāo)志物。高脂肪、高糖飲食及與之相關(guān)的肥胖在小鼠和人類中已被證明會(huì)降低擬桿菌屬的總體相對(duì)豐度并增加Bacillota的豐度。

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物如何影響宿主免疫反應(yīng)和生理過程

飲食中的組分可以直接調(diào)節(jié)小鼠的免疫系統(tǒng)，然而最近的研究表明，飲食引起的微生物群變化也深刻影響宿主的免疫反應(yīng)。在屏障表面的免疫系統(tǒng)可以檢測(cè)微生物群及其結(jié)構(gòu)成分，這種直接的相互作用建立了一種免疫反應(yīng)的耐受狀態(tài)。

然而，腸道微生物群產(chǎn)生成千上萬(wàn)種代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物被吸收到我們的體內(nèi)，并通過血液循環(huán)。許多這些代謝產(chǎn)物是由微生物群特異性產(chǎn)生的，而不是宿主產(chǎn)生的。它們屬于不同的化學(xué)類別，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、非結(jié)合和結(jié)合的膽酸、酚類化合物、吲哚、胺類、黃酮類和氣態(tài)化合物。

迄今為止已經(jīng)確定的許多代謝產(chǎn)物是通過微生物群對(duì)飲食組分的直接轉(zhuǎn)化而生成的，這些微生物群表達(dá)了能夠消化特定膳食物質(zhì)的專門酶。例如，短鏈脂肪酸是由膳食纖維的微生物發(fā)酵產(chǎn)生的。因此，微生物群從我們的飲食中提取和產(chǎn)生必需營(yíng)養(yǎng)素，包括宿主無(wú)法產(chǎn)生的維生素。微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物也是通過微生物將宿主代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化而生成的。

例如，初級(jí)結(jié)合膽酸被微生物群轉(zhuǎn)化為初級(jí)非結(jié)合膽酸，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽酸或額外的結(jié)合膽酸。這些代謝產(chǎn)物可以在宿主的整個(gè)身體中循環(huán)，作為細(xì)胞表面或胞核受體的配體，并調(diào)節(jié)多種生物過程，包括新陳代謝、認(rèn)知、組織穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)。

飲食可以迅速改變微生物群的組成

已經(jīng)證明，飲食變化，例如從植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)向動(dòng)物為基礎(chǔ)的飲食，可以在暴露于新飲食后的第一天就改變人類微生物群的組成。小鼠研究表明，飲食變化也會(huì)影響微生物群的代謝活動(dòng)，因此可能會(huì)改變微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物的濃度。

雖然某些飲食成分，包括特定類型的膳食纖維，可以促進(jìn)有益菌的擴(kuò)張，但其他成分可能導(dǎo)致菌群失調(diào)，即微生物群組成異常或微生物群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物失調(diào)的狀態(tài)。

對(duì)于飲食對(duì)一些微生物群依賴的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，微生物群物種、微生物組分和宿主受體尚未完全表征。未來(lái)，揭示這些元素對(duì)于開發(fā)基于飲食和微生物群的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)將至關(guān)重要。

02

飲食和微生物群在炎癥性疾病中的抗炎作用

小鼠研究表明，在穩(wěn)態(tài)條件下，黏膜免疫系統(tǒng)建立了對(duì)腸道微生物的耐受狀態(tài)。參與這種耐受性反應(yīng)的免疫細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）和第3組固有淋巴細(xì)胞（ILC3s）等。然而，微生物群失調(diào)或異常免疫激活可能會(huì)破壞耐受性并引發(fā)慢性炎癥病癥。在這里以炎癥性腸病為例來(lái)討論。

飲食和微生物群在膳食纖維和炎癥性疾病的背景下的作用是最受關(guān)注的。

  膳食纖維 & 短鏈脂肪酸  

膳食纖維是一種復(fù)雜的碳水化合物，哺乳動(dòng)物無(wú)法消化，而是被腸道微生物群發(fā)酵。微生物群利用膳食纖維作為營(yíng)養(yǎng)源，并將其轉(zhuǎn)化為包括乙酸、丙酸和丁酸在內(nèi)的短鏈脂肪酸（SCFAs）。

短鏈脂肪酸激活幾種G蛋白偶聯(lián)受體，包括GPR41和GPR43，并抑制組蛋白去乙?；福℉DACs）。最近的研究表明，在各種炎癥性疾病背景下，這些受體配體相互作用通過不同機(jī)制有助于抑制炎癥。

短鏈脂肪酸對(duì)免疫細(xì)胞的影響

2009年一項(xiàng)開創(chuàng)性研究表明，乙酸能夠通過GPR43依賴的方式促進(jìn)小鼠腸道損傷和炎癥模型中炎癥的緩解。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在抑制炎癥中起著關(guān)鍵作用，并且在維持免疫穩(wěn)態(tài)和自身耐受性方面至關(guān)重要。Treg細(xì)胞對(duì)于控制自身免疫疾病和包括炎癥性腸病在內(nèi)的慢性炎癥病癥至關(guān)重要。

飲食對(duì)慢性炎癥性疾病的影響

Arifuzzaman M et al.,  Immunity. 2024 57(1):14-27. 

2013年，微生物群研究取得了重要里程碑，發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸通過激活GPR43和抑制HDACs促進(jìn)小鼠Treg細(xì)胞的分化和擴(kuò)張。此外，無(wú)菌小鼠或飼養(yǎng)低纖維飲食的特定無(wú)特定病原體（SPF）小鼠顯示短鏈脂肪酸和結(jié)腸Treg細(xì)胞減少。

最后，研究表明短鏈脂肪酸對(duì)小鼠T細(xì)胞轉(zhuǎn)移結(jié)腸炎模型具有保護(hù)作用。這些研究是早期揭示微生物代謝產(chǎn)物直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的一些報(bào)告之一。從那時(shí)起，已經(jīng)證明短鏈脂肪酸在小鼠各種炎癥性疾病模型中具有抗炎作用，包括哮喘、關(guān)節(jié)炎和實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）。

值得注意的是，短鏈脂肪酸介導(dǎo)的抑制HDACs的作用不僅限于促進(jìn)Treg細(xì)胞，因?yàn)橐宜岷捅嵋部梢栽谶m當(dāng)細(xì)胞因子的預(yù)處理下促進(jìn)Th1或Th17細(xì)胞的產(chǎn)生。

短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)腸道微生物群

羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)是一種與人體共生的細(xì)菌物種，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，可以通過促進(jìn)外周樹突狀細(xì)胞的聚集和在腸道和脾臟中提高Ⅰ型干擾素基因表達(dá)，來(lái)加重疾病結(jié)果。

通過飲食中的抗性淀粉，可以逆轉(zhuǎn)羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)加重SLE的效應(yīng)。從機(jī)制上講，抗性淀粉誘導(dǎo)的短鏈脂肪酸通過直接抑制羅伊氏乳桿菌的生長(zhǎng)來(lái)改善疾病。

注：抗性淀粉，一種被認(rèn)為是膳食纖維的淀粉形式，因?yàn)樗颖芰讼⒈晃⑸锶喊l(fā)酵。

膳食纖維還發(fā)揮著獨(dú)立于短鏈脂肪酸的重要抗炎作用

膳食纖維可以保護(hù)腸壁的粘液層。如果小鼠缺乏膳食纖維，腸道微生物群就會(huì)利用宿主上皮細(xì)胞分泌的粘液糖蛋白，導(dǎo)致粘液層降解。這種保護(hù)性結(jié)腸粘液屏障的侵蝕，會(huì)導(dǎo)致腸道病原體Citrobacter rodentium（嚙齒類檸檬酸桿菌）進(jìn)入上皮的機(jī)會(huì)增加，從而促進(jìn)結(jié)腸炎。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究突出了膳食纖維和短鏈脂肪酸通過多樣化的免疫調(diào)節(jié)途徑發(fā)揮抗炎作用。

值得注意的是，除了膳食纖維外，發(fā)酵食品（包括泡菜、酸菜、乳酪、開菲爾等）也改變了腸道微生物組成和代謝產(chǎn)物，這與人體中炎癥標(biāo)志物的降低相關(guān)。這些食物可以作為益生菌，通過提供特定的微生物種群（例如乳桿菌屬）以及作為益生元，促進(jìn)其他微生物種群（例如梭菌和擬桿菌屬），從而改善微生物多樣性。然而，發(fā)酵食品和涉及的微生物種群和代謝產(chǎn)物的抗炎作用機(jī)制尚未完全理解，需要進(jìn)一步研究。

 膳食蛋白質(zhì) & 色氨酸代謝產(chǎn)物

膳食蛋白質(zhì)，特別是富含色氨酸的食物，如雞肉、牛奶，也可以影響具有抗炎特性的微生物代謝產(chǎn)物。色氨酸是一種必需氨基酸，存在于富含蛋白質(zhì)的食物中，人體利用它來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺，穩(wěn)定情緒，褪黑素，調(diào)節(jié)睡眠的激素，以及維生素B3，作為輔酶。

然而，微生物群也將色氨酸代謝為色胺和吲哚衍生物，包括吲哚-3-醛、吲哚乙酸、吲哚-3-丙酸和吲哚磺酸酯。這些代謝產(chǎn)物可以作為芳香烴受體（AhR）的激動(dòng)劑，AhR是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，在許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型中調(diào)節(jié)關(guān)鍵基因表達(dá)。

微生物來(lái)源的色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚、吲哚-3-磺酸鹽、吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛在小膠質(zhì)細(xì)胞中的AhR信號(hào)傳導(dǎo)改變了星形膠質(zhì)細(xì)胞的免疫信號(hào)，并減輕了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的疾病嚴(yán)重程度。

值得注意的是，AhR還可以被各種植物來(lái)源、外源化合物和內(nèi)源配體激活。通過芥藍(lán)科蔬菜（例如西蘭花和抱子甘藍(lán)的代謝物）產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol）激活A(yù)hR已被證明促進(jìn)ILC3s的擴(kuò)增及其產(chǎn)生組織保護(hù)性IL-22，有助于增強(qiáng)多種結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械慕M織保護(hù)作用。

通過外源配體2,3,7,8-四氯二苯并二惡英（TCDD）激活A(yù)hR可以促進(jìn)T調(diào)節(jié)細(xì)胞的擴(kuò)增并抑制實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎。相反，內(nèi)源配體6-甲醛吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）抑制T調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育并促進(jìn)T輔助17細(xì)胞的分化，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎加重。這些研究表明，AhR在免疫細(xì)胞中的功能通常是配體特異的。

關(guān)于芳香烴受體（AhR）和色氨酸的詳細(xì)代謝可以關(guān)注下谷禾以前發(fā)表的文章：

色氨酸代謝與腸內(nèi)外健康穩(wěn)態(tài)

03

飲食和腸道微生物的促炎效應(yīng)

  膳食脂肪  

西方飲食逐漸缺乏膳食纖維，脂肪含量增加，添加鹽和糖的濃度也增加，包括蔗糖和高果糖玉米糖漿。盡管西方飲食常常與動(dòng)物脂肪攝入增加有關(guān)，但增加的脂肪含量主要來(lái)自全球范圍內(nèi)變得更加普遍的植物油和脂肪。

高脂飲食導(dǎo)致微生物群失調(diào)與炎癥關(guān)聯(lián)

與高脂飲食或肥胖相關(guān)的微生物群組成變化已與小鼠和人類的炎癥聯(lián)系在一起論。高脂飲食會(huì)導(dǎo)致小鼠和人類腸道微生物群失調(diào)，降低微生物多樣性或“豐富度”。在小鼠中，這種微生物群失調(diào)已與腸道通透性增加相關(guān)聯(lián)。這導(dǎo)致小鼠在四周內(nèi)出現(xiàn)低級(jí)別腸道炎癥。這種初始的炎癥反應(yīng)最終發(fā)展成涉及脂肪組織和肝臟炎癥的全身性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致胰島素抵抗。

Ccl2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在代謝紊亂中的作用

腸道中增加上皮趨化因子Ccl2的表達(dá)引發(fā)了炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)腸粘膜下層的促炎性巨噬細(xì)胞的招募。隨后CCL2的全身性升高導(dǎo)致促炎性巨噬細(xì)胞滲入脂肪組織，隨后是其他炎癥免疫細(xì)胞類型的積累，包括Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和中性粒細(xì)胞。

敲除Ccl2或其受體（Ccr2）可以改善脂肪組織炎癥、肝脂肪變性和葡萄糖耐量。在人類肥胖的情況下，胰島素抵抗主要是由肌肉內(nèi)炎癥驅(qū)動(dòng)的，其特征是肌肉和肌周脂肪組織內(nèi)免疫細(xì)胞的大量浸潤(rùn)。在肥胖的人類中，炎癥和胰島素抵抗與微生物群豐富度降低有關(guān)。

此外，減重會(huì)降低各種炎癥標(biāo)志物的濃度，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6和C-反應(yīng)蛋白。綜上所述，這些數(shù)據(jù)突出了微生物群在促進(jìn)炎癥和相關(guān)代謝紊亂方面在高脂飲食和肥胖背景下的影響。

膳食脂肪促進(jìn)硫還原致病菌增殖，導(dǎo)致慢性腸道炎癥

除了微生物群失調(diào)和相關(guān)的低級(jí)別腸道炎癥外，已經(jīng)顯示膳食脂肪可以促進(jìn)特定微生物物種的積累，這些微生物可以直接導(dǎo)致慢性腸道炎癥。例如，高脂飲食會(huì)促進(jìn)?；悄懰幔═CA）的產(chǎn)生，TCA被釋放到腸道中溶解脂肪。研究表明，TCA的高濃度增加了腸道中有機(jī)硫的可用性，導(dǎo)致硫還原致病菌（Bilophila wadsworthia）的大量增殖，從而促進(jìn)Il10?/?小鼠的結(jié)腸炎。這些研究需要進(jìn)一步調(diào)查，以更好地表征膳食脂肪相關(guān)微生物群與炎癥性腸病之間的關(guān)聯(lián)。

  添加的糖和鹽  

除了膳食脂肪外，添加的糖和鹽也以微生物群依賴的方式促進(jìn)腸道和其他器官的炎癥。

高濃度簡(jiǎn)單糖改變腸道菌群，加重炎癥

高濃度的簡(jiǎn)單糖（如葡萄糖、蔗糖和果糖）改變小鼠的微生物群組成，并與粘蛋白降解致病菌的增加、粘液層侵蝕和腸道通透性增加相關(guān)。這導(dǎo)致結(jié)腸中IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)增加，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并在多種實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎模型中以微生物群依賴的方式加重疾病嚴(yán)重程度。

高量的食用食鹽（氯化鈉）也以微生物群依賴的方式加重化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

高量的食用食鹽還通過改變微生物群促進(jìn)致病性Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，并加重EAE中的炎癥和疾病結(jié)果。此外，高量的食用食鹽會(huì)減少人類和小鼠中的幾種乳酸菌菌株。值得注意的是，補(bǔ)充乳酸菌菌株可以預(yù)防食鹽誘導(dǎo)的EAE加重，表明乳酸菌在神經(jīng)炎癥中具有保護(hù)作用。

膳食成分對(duì)感染免疫力的影響

Arifuzzaman M et al.,  Immunity. 2024 57(1):14-27. 

膳食纖維在結(jié)腸炎中的作用存在爭(zhēng)議

盡管膳食纖維來(lái)源的短鏈脂肪酸（SCFAs）在多種結(jié)腸炎小鼠模型中減少腸道炎癥，如前文所述，但使用各種高纖維飲食進(jìn)行的類似研究報(bào)道了矛盾的結(jié)果。

例如，基于阿拉伯木聚糖的車前子、基于半乳糖的果膠和瓜爾膠具有抗炎或組織保護(hù)作用，而基于果糖的菊粉則加重炎癥。已進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)來(lái)調(diào)節(jié)IBD患者的膳食纖維，盡管效果不一。此外，通常建議IBD患者避免富含纖維的飲食，因?yàn)樯攀忱w維可能加重疾病。然而，膳食纖維介導(dǎo)疾病惡化的機(jī)制尚不清楚。因此，在IBD背景下膳食纖維的作用仍存在爭(zhēng)議。值得注意的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低聚果糖，即菊粉纖維的結(jié)構(gòu)單位，可以激活人類巨噬細(xì)胞產(chǎn)生與結(jié)腸炎相關(guān)的促炎細(xì)胞因子，包括IL-1β和IL-23。

此外，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，給潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者服用菊粉會(huì)增加結(jié)腸中的炎癥細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-23和IL-5，并導(dǎo)致部分患者癥狀復(fù)發(fā)。在小鼠中，基于菊粉的高纖維飲食上調(diào)微生物群來(lái)源的膽酸代謝產(chǎn)物，促進(jìn)IL-33的產(chǎn)生。這導(dǎo)致自然淋巴細(xì)胞群2（ILC2s）的激活和IL-5的產(chǎn)生，導(dǎo)致結(jié)腸中的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥。

菊粉纖維飲食還會(huì)觸發(fā)肺部嗜酸性粒細(xì)胞增多，并加重小鼠過敏性氣道炎癥模型的疾病結(jié)果，而果膠纖維具有保護(hù)作用。

這些研究強(qiáng)調(diào)了假設(shè)膳食纖維的作用與SCFAs相同是誤導(dǎo)性的。

首先，不同類型的膳食纖維可能提供不同數(shù)量和比例的SCFAs。

此外，不同類型的纖維可能產(chǎn)生不同類別的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物可能具有多樣的生物效應(yīng)和慢性炎癥性疾病的臨床結(jié)果，這些我們剛剛開始了解。

但是以上數(shù)據(jù)表明飲食-微生物群軸對(duì)免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和炎癥性疾病具有深遠(yuǎn)影響。

04

飲食、微生物群和免疫對(duì)抗感染

除了影響各種炎癥性疾病外，飲食和微生物群也被證明能夠塑造對(duì)抗各種感染的免疫反應(yīng)。盡管膳食纖維大多能夠保護(hù)免受感染，但膳食脂肪和糖分卻可能促成病原體發(fā)病過程。

正如前面所討論的，膳食纖維通過維持腸道屏障完整性來(lái)保護(hù)免受腸道感染的影響，因?yàn)?strong>膳食纖維不足會(huì)促使以粘蛋白為食的微生物群破壞小鼠腸道的保護(hù)性黏液層。

丁酸對(duì)腸道病原體的多種抗菌機(jī)制

來(lái)源于纖維的丁酸鹽有助于體外維持結(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接完整性。丁酸也可以通過HDAC3抑制促進(jìn)單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化。因此，丁酸增強(qiáng)了小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)一系列腸道病原體（包括沙門氏菌傷寒沙門氏菌和粘附侵襲性腸毒素產(chǎn)生大腸埃希菌）的抗菌活性，這與增強(qiáng)的抗菌肽產(chǎn)生和吞噬能力有關(guān)。丁酸還降低了上皮細(xì)胞的氧化程度，從而限制了沙門氏菌的需氧生長(zhǎng)。

丙酸，另一種SCFA，可以通過破壞細(xì)胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)直接抑制傷寒沙門氏菌的生長(zhǎng)。最后，對(duì)口服感染的小鼠進(jìn)行丁酸補(bǔ)充可以促進(jìn)細(xì)菌清除，并防止這些病原體的全身傳播。

微生物群對(duì)抗病毒免疫的重要性

微生物群在天然和適應(yīng)性抗病毒免疫中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。涉及微生物群消耗或改變的小鼠研究表明，微生物群對(duì)包括諾如病毒、黃病毒和流感病毒在內(nèi)的病毒感染的保護(hù)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要。

已經(jīng)證明微生物群對(duì)于最佳激活不同抗病毒機(jī)制是必不可少的，包括干擾素反應(yīng)、CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)以及抗體產(chǎn)生。雖然膳食纖維和SCFA通過增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞功能在抗病毒免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但飲食和微生物群來(lái)源的代謝產(chǎn)物在許多微生物群調(diào)節(jié)的抗病毒免疫機(jī)制中的作用仍需要進(jìn)一步研究。

膳食纖維在蠕蟲感染免疫中的保護(hù)作用

膳食纖維還通過其他代謝產(chǎn)物在小鼠中提供對(duì)蠕蟲感染的保護(hù)性免疫。富含菊粉的高纖維飲食促進(jìn)了細(xì)菌去共軛膽酸，提高了體內(nèi)各種未共軛膽酸的濃度，包括膽酸。這些微生物群來(lái)源的膽酸增加了肺上皮細(xì)胞和腸間質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-33，導(dǎo)致ILC2s的激活。

當(dāng)小鼠感染蠕蟲寄生蟲巴西圓線蟲（Nippostrongylus brasiliensis），這種寄生蟲會(huì)感染肺部，然后遷移到腸道，與對(duì)照組飲食喂養(yǎng)的小鼠相比，富含菊粉的飲食會(huì)增加肺部的杯狀細(xì)胞和腸系膜淋巴結(jié)中的嗜酸性粒細(xì)胞。

這些由菊粉纖維誘導(dǎo)的2型免疫反應(yīng)導(dǎo)致了腸道中蠕蟲的加速排出，表明了膳食纖維在抵御寄生性蠕蟲方面的益處。這些研究可能有助于增加全球?qū)κ澄锖脱a(bǔ)品的了解，特別是在那些細(xì)菌性腸道感染和蠕蟲感染仍然地方性流行的地區(qū)。

腸道微生物群對(duì)傳染性疾病疫苗效果的調(diào)節(jié)

腸道微生物群及其相關(guān)代謝產(chǎn)物在小鼠對(duì)傳染性疾病疫苗的有效性中也發(fā)揮著重要作用。例如，小鼠巨噬細(xì)胞通過檢測(cè)腸道微生物群菌株產(chǎn)生的鞭毛蛋白，促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)固有產(chǎn)生漿細(xì)胞生長(zhǎng)因子，直接促進(jìn)漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

此外，B淋巴細(xì)胞可以利用來(lái)源于膳食纖維衍生的SCFA產(chǎn)生的乙酰輔酶A作為細(xì)胞代謝的燃料，從而支持抗體的產(chǎn)生。

在人類中，許多研究將微生物群與對(duì)各種傳染性疾病的疫苗反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。例如，已經(jīng)證明抗生素介導(dǎo)的微生物群失調(diào)會(huì)損害那些預(yù)先抗體滴度較低的受試者對(duì)季節(jié)性流感的抗體反應(yīng)，并且與抗生素治療導(dǎo)致次生膽酸系統(tǒng)濃度降低有關(guān)。然而，各種飲食在微生物調(diào)節(jié)疫苗反應(yīng)中的作用仍未得到充分探討。

高脂飲食快速影響微生物群組成和免疫反應(yīng)

正如前面討論的那樣，高脂飲食會(huì)增加小鼠腸道微生物群中Bacillota的數(shù)量，并以微生物群依賴的方式促進(jìn)腸道通透性和炎癥。盡管高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖需要數(shù)月的膳食干預(yù)，但微生物群組成的轉(zhuǎn)變和相關(guān)的免疫反應(yīng)變化是迅速的，可以在幾天內(nèi)檢測(cè)到。相關(guān)研究表明，進(jìn)行為期兩周的高脂飲食干預(yù)足以加重小鼠對(duì)病原細(xì)菌感染的情況。例如，口服李斯特菌單胞菌感染的小鼠，高脂飲食組的盲腸、腸系膜淋巴結(jié)和脾臟中細(xì)菌負(fù)荷增加，比飼喂常規(guī)飲食組高。

在人類中，飲食引起的微生物群變化也會(huì)在飲食發(fā)生重大改變后立即開始。一個(gè)典型的飲食變化例子是從以植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)變?yōu)橐詣?dòng)物為基礎(chǔ)的飲食，這在社交活動(dòng)期間的宴會(huì)中經(jīng)常發(fā)生，比如參加宴會(huì)。這些宴會(huì)飲食通常富含脂肪和糖分，而纖維含量較低。

飲食改變對(duì)抗腫瘤免疫和癌癥免疫療法的影響

Arifuzzaman M et al.,  Immunity. 2024 57(1):14-27. 

短期宴會(huì)飲食通過影響微生物群和Th17細(xì)胞抑制小鼠腸道免疫

一項(xiàng)研究使用了一種高脂肪、富含糖分（雙糖和寡糖）、富含膽固醇、低纖維的飲食，因此模擬了“宴會(huì)飲食”。

研究發(fā)現(xiàn)，短暫接觸這種宴會(huì)飲食會(huì)改變小鼠的微生物群組成，并抑制對(duì)細(xì)菌感染的黏膜免疫。在小鼠的回腸內(nèi)容物中觀察到了微生物群的快速和可逆性變化，宴會(huì)飲食3天后微生物群多樣性減少，但在停止宴會(huì)飲食3天后迅速恢復(fù)到基線組成。

值得注意的是，這種為期3天的宴會(huì)飲食足以降低小腸Peyer氏板中Th17細(xì)胞的數(shù)量，降低回腸中Il17a、Il17f和Il22等3型細(xì)胞因 子的表達(dá)，這些細(xì)胞因子在維持腸道上皮屏障和抵御細(xì)菌病原體方面起著關(guān)鍵作用。

因此，這種飲食轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致對(duì)沙門氏菌和李斯特菌感染的更高敏感性。與接受常規(guī)飲食小鼠回腸內(nèi)容物的無(wú)菌小鼠相比，接受宴會(huì)飲食小鼠回腸內(nèi)容物的無(wú)菌小鼠Il17a和Il17f的表達(dá)也減少，表明這種飲食介導(dǎo)的免疫抑制依賴于并可通過腸道微生物群傳播。

高脂飲食（其中≥90%的熱量來(lái)自脂肪）也會(huì)降低小鼠腸道中的Th17細(xì)胞，這與酮體介導(dǎo)的雙歧桿菌耗竭有關(guān)。

值得注意的是，在不添加任何脂肪的低纖維、高糖飲食中，小鼠Th17細(xì)胞和細(xì)胞因子的減少情況也相似，這表明免疫表型的變化不取決于膳食脂肪，而是取決于飲食的能量密度和缺乏纖維。

宴會(huì)飲食降低SCFA，蔗糖促進(jìn)Faecalibaculum rodentium 擴(kuò)增，影響Th17細(xì)胞水平

宴會(huì)飲食會(huì)降低盲腸內(nèi)容物中的乙酸和丁酸濃度，給予這兩種短鏈脂肪酸（SCFA）的補(bǔ)充可以恢復(fù)Th17細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)對(duì)沙門氏菌的保護(hù)。此外，另一項(xiàng)研究表明，向以普通飼料為基礎(chǔ)的小鼠提供蔗糖飲水足以減少Th17細(xì)胞數(shù)量，這意味著小腸Th17細(xì)胞的減少也可能是由于高量的膳食糖引起的。

蔗糖會(huì)促使Faecalibaculum rodentium（該菌屬于芽孢桿菌門下的Erysipelotrichaceae家族）的擴(kuò)張。Faecalibaculum rodentium的擴(kuò)增導(dǎo)致分段絲狀細(xì)菌的替代，而后者已知能誘導(dǎo)和維持Th17細(xì)胞。

綜合這些數(shù)據(jù)表明，雖然膳食纖維通過微生物群來(lái)源的短鏈脂肪酸和膽酸代謝產(chǎn)物對(duì)抗感染具有益處，但缺乏膳食纖維同時(shí)高量的脂肪和糖可能會(huì)削弱對(duì)各種腸道細(xì)菌病原體的腸道免疫力。

05

飲食和微生物群對(duì)抗腫瘤免疫和癌癥免疫療法的影響

過去的十年里，許多臨床前和臨床研究報(bào)告指出，微生物群的組成在免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的控制中起著重要作用，并可以促進(jìn)對(duì)治療的反應(yīng)。

無(wú)菌小鼠或接受抗生素治療的小鼠對(duì)化療和免疫療法表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗藥性。相比之下，口服具有益生菌Bacteroides fragilis有助于提高SPF小鼠對(duì)黑色素瘤的抗CTLA-4或抗PD-L1反應(yīng)。

膳食纖維 & 菌群 & 抗腫瘤療效

另外，缺乏膳食纖維的小鼠對(duì)黑色素瘤的抗PD1免疫檢查點(diǎn)療法沒有反應(yīng)，這與Ruminococcaceae的減少有關(guān)。這些小鼠中膳食纖維的抗腫瘤效果與CD4+T細(xì)胞增加有關(guān)。

在黑色素瘤和上皮癌患者中，對(duì)抗PD-1療法的反應(yīng)者和非反應(yīng)者之間微生物組成存在顯著差異。治療反應(yīng)與腫瘤中CD4+和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加有關(guān)，這與腸道微生物多樣性高的幾種菌，包括Akkermansia muciniphila、糞桿菌屬(Faecalibacterium)、毛螺菌科(Lachnospiraceae) 等有關(guān)。這些菌谷禾專門科普過，詳見：

AKK菌——下一代有益菌

腸道核心菌屬——普拉梭菌（Faecalibacterium Prausnitzii），預(yù)防炎癥的下一代益生菌

腸道核心菌屬——毛螺菌屬（Lachnospira）

膳食纖維增強(qiáng)抗腫瘤效果，瘤胃球菌、糞桿菌屬等與癌癥免疫治療反應(yīng)有關(guān)

抗生素治療可能降低上皮癌患者抗PD-1療法的臨床益處。黑色素瘤患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法的反應(yīng)不佳與膳食纖維攝入不足（<20克/天）有關(guān)。

與無(wú)反應(yīng)者相比，反應(yīng)者的微生物群顯示出瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和糞桿菌屬（Faecalibacterium）的富集。值得注意的是，發(fā)揮抗腫瘤作用的有益微生物群是可傳播的。

與無(wú)反應(yīng)患者的糞便微生物群移植 (FMT) 相比，來(lái)自有反應(yīng)患者的無(wú)菌或抗生素治療小鼠，對(duì)抗 PD-1 和抗 PD-L1 治療黑色素瘤和肉瘤的反應(yīng)更好。

此外，來(lái)自應(yīng)答患者的 FMT 可以促進(jìn)免疫細(xì)胞（包括 CD8 + T 細(xì)胞）的數(shù)量和激活狀態(tài)，并提高黑色素瘤患者抗 PD-1 治療的臨床獲益。

這些發(fā)現(xiàn)表明，膳食纖維通過維持微生物群分類群（包括瘤胃球菌科和糞桿菌屬）來(lái)促進(jìn)癌癥免疫治療，從而改善治療結(jié)果。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定微生物菌株和相關(guān)代謝物在這些療法的有效性中的具體作用。

菌群代謝產(chǎn)物 & 抗腫瘤療效 & 飲食

吲哚-3-乙酸增強(qiáng)胰腺癌化療效果

微生物群來(lái)源的代謝產(chǎn)物已被證明可以調(diào)節(jié)多種癌癥小鼠模型的臨床結(jié)果。從膳食色氨酸的微生物代謝中產(chǎn)生的吲哚-3-乙酸可以以中性粒細(xì)胞依賴的方式增強(qiáng)小鼠對(duì)胰腺癌的化療效果。從理論上講，中性粒細(xì)胞來(lái)源的髓過氧化物酶氧化吲哚-3-乙酸，氧化產(chǎn)物可以阻止癌細(xì)胞的增殖。

除了上述關(guān)于飲食和微生物群在抗腫瘤療法中的作用的研究外，還有幾項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了飲食和微生物群在腫瘤發(fā)生中的作用。

高脂飲食降低短鏈脂肪酸，促癌

高脂飲食會(huì)降低小鼠糞便中的短鏈脂肪酸濃度，并以微生物群依賴的方式促進(jìn)易感基因小鼠腸道腫瘤的發(fā)展。通過丁酸的給藥可以減輕高脂飲食介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展，丁酸可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的招募。

菊粉纖維可能促癌

盡管膳食纖維通常被認(rèn)為對(duì)抗腫瘤療法有益，但特定類型的纖維可能會(huì)以依賴環(huán)境的方式發(fā)揮促腫瘤作用。例如，菊粉纖維通過改變與升高的膽酸代謝物和肝內(nèi)中性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)的微生物群，促進(jìn)小鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)展。

綜合這些研究表明，通過膳食調(diào)節(jié)微生物群來(lái)源的代謝產(chǎn)物影響腫瘤發(fā)生和治療結(jié)果，這可以用于精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)學(xué)以預(yù)防和治療癌癥。

06

展 望

腸道微生物群與免疫系統(tǒng)之間的相互作用形成了兩者的組成和功能，從而在外周組織中維持穩(wěn)態(tài)平衡。

關(guān)鍵是，飲食可以維持或擾亂這種平衡，導(dǎo)致有益或有害的影響。飲食可以調(diào)節(jié)微生物組成和菌群失調(diào)，取決于微生物群的狀態(tài)和膳食暴露的類型。

挑戰(zhàn)

剖析特定菌株與識(shí)別微生物來(lái)源代謝產(chǎn)物

雖然膳食纖維的抗炎作用以及膳食糖和脂肪的促炎后果已被充分確立，但我們對(duì)其他膳食成分如何影響免疫系統(tǒng)的了解仍然有限。此外，剖析調(diào)節(jié)這些過程的特定微生物菌株和代謝產(chǎn)物是具有挑戰(zhàn)性的?；诖x組學(xué)的最新進(jìn)展已經(jīng)允許在各種宿主組織部位檢測(cè)和定量低豐度代謝產(chǎn)物。

最近可用的公共數(shù)據(jù)庫(kù)和生物信息學(xué)工具有助于在質(zhì)譜數(shù)據(jù)中識(shí)別微生物來(lái)源的代謝產(chǎn)物。此外，基于CRISPR的細(xì)菌遺傳學(xué)正在使得難以培養(yǎng)或操作的微生物菌株的操縱成為可能。

新興工具和技術(shù)

研究免疫介導(dǎo)性疾病中

微生物群和代謝產(chǎn)物

通常，一個(gè)蛋白質(zhì)的合成由一個(gè)基因介導(dǎo)，而一種代謝產(chǎn)物的合成涉及多個(gè)代謝酶（因此，多個(gè)基因），這增加了微生物群介導(dǎo)的宿主代謝產(chǎn)物生產(chǎn)的復(fù)雜性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在非靶向代謝組學(xué)分析中，只有不到2%的光譜被注釋；即98%的光譜與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中的化合物不匹配。據(jù)推測(cè)，這些“暗物質(zhì)”的相當(dāng)一部分具有微生物起源。

額外的計(jì)算工具，如CSI:FingerID，將有助于通過質(zhì)譜觀察到的這些光譜的注釋。

在微生物群的基因操縱中，可以確認(rèn)微生物菌株及其代謝途徑在微生物驅(qū)動(dòng)的表型中的作用。然而，以往，由于許多非模式菌株的遺傳可操作性存在限制，這種策略是難以實(shí)現(xiàn)的。

基于CRISPR-Cas9的技術(shù)的最新發(fā)展已經(jīng)允許針對(duì)非模式微生物進(jìn)行遺傳研究。這些遺傳工具還可以有助于因果關(guān)系或干預(yù)研究以及未來(lái)基于代謝產(chǎn)物的治療。外部提供的代謝產(chǎn)物的劑量和數(shù)量可能無(wú)法準(zhǔn)確模擬微生物來(lái)源的劑量和數(shù)量。因此，一種精確地探究微生物群衍生分子在其產(chǎn)生環(huán)境中的方法是通過刪除負(fù)責(zé)基因，從而“切斷”各種共生微生物來(lái)源的代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。這些額外的遺傳和生物信息學(xué)工具將有助于推動(dòng)機(jī)制研究，并確定特定微生物菌株和微生物來(lái)源的代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)各種免疫途徑中的不可替代作用。

潛力

微生物群與個(gè)性化治療性飲食

我們目前對(duì)營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)炎癥的了解僅限于個(gè)別營(yíng)養(yǎng)素或食物類別。飲食模式和攝食行為也可以影響腸道微生物群和人體健康。我們通過神經(jīng)元和化學(xué)感受味覺受體感知飲食方式，可以影響與飲食相關(guān)疾病的病理生理學(xué)。

然而，對(duì)微生物群在這些過程中的作用的理解仍然不完整。通過個(gè)性化治療性飲食和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)的當(dāng)前愿景需要更深入的機(jī)制理解飲食-微生物群相互作用和攝食行為，并將其與年齡、性別和疾病相關(guān)參數(shù)相結(jié)合。

對(duì)飲食-微生物群-代謝物三者之間關(guān)系的更好理解為在三個(gè)層面開發(fā)有針對(duì)性的治療提供了潛力：

1）益生元，促進(jìn)特定微生物群的飲食

2）益生菌，特定野生型或基因工程微生物群

3）后生元，特定微生物群衍生代謝產(chǎn)物或具有更好療效的合成類似物。

結(jié)合我們對(duì)微生物代謝產(chǎn)物在基因、細(xì)胞、分子和化學(xué)生物學(xué)水平的了解，可以更好地理解它們?cè)谡{(diào)節(jié)宿主炎癥和免疫中的作用，并通過操縱飲食-微生物群軸促進(jìn)健康。

主要參考文獻(xiàn)：

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