隨著人們生活水平的提高，膳食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為肝硬化和肝癌發(fā)病率及其相關(guān)死亡率增長(zhǎng)最快的病因。除了肝臟受累外，NAFLD與2型糖尿病、動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病、慢性腎臟疾病以及肝外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加也具有相關(guān)性。2020年國(guó)際專家小組建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）。目前，NAFLD/MAFLD尚缺乏明確有效的治療藥物。

在第十四屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱點(diǎn)學(xué)術(shù)會(huì)議上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任范建高教授進(jìn)行了《NAFLD/MAFLD的治療2023》的專題報(bào)告，肝膽相照平臺(tái)特將精華內(nèi)容整理成文，以饗讀者。

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是與遺傳易感和代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)肝硬化和肝癌[1]。NAFLD是全球最常見的慢性肝病，南美洲和中東地區(qū)患病率最高，非洲最低，包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲多數(shù)國(guó)家NAFLD患病率處于中上水平（＞25%）[2]。一項(xiàng)關(guān)于NAFLD全球患病率和發(fā)病率的meta分析顯示，NAFLD全球患病率大約為32.4%，并隨著時(shí)間推移而顯著增加（2005年以前為25.5%，2016年以后為37.8%），男性高于女性（39.7% vs 25.6%）。NAFLD年發(fā)病率大約46.9/1000，男性高于女性（70.8/1000 vs 29.6/1000）[3]。NAFLD是健康體檢肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常的主要原因。脂肪肝導(dǎo)致的肝硬化、肝癌、肝衰竭甚至等待肝移植的病例逐漸增多。在美國(guó)，NASH已成為肝硬化/肝癌發(fā)病、肝移植需求快速增加的最主要原因[4,5]。因此，我們需要提高對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)并制定具有成本效益的風(fēng)險(xiǎn)分層策略，以解決日益增長(zhǎng)的NAFLD負(fù)擔(dān)。

代謝綜合征（MetS）與NAFLD

美國(guó)全國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES）III隊(duì)列研究納入1988-1994年間1448例NAFLD患者，并依據(jù)是否合并MetS進(jìn)行分層分析，隨訪至2006年12月31日，發(fā)現(xiàn)MetS是NAFLD患者全因死亡、肝病死亡、心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。相反，無代謝功能障礙的NAFLD患者的死亡率與無肝病個(gè)體無差異[6]。代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）和NAFLD具有相似的遠(yuǎn)期預(yù)后。除肝纖維化分期外，胰島素抵抗是NAFLD患者肝病死亡率的預(yù)測(cè)因子，酒精性肝?。ˋLD）是MAFLD患者死亡率的預(yù)測(cè)因子[7]。

NAFLD的疾病進(jìn)展與2型糖尿?。═2DM）以及MetS組分?jǐn)?shù)量的增加緊密相關(guān)。美國(guó)人群25%以上患有NAFLD，38%以上的NAFLD患者合并糖尿病，大約56%的糖尿病患者合并NAFLD[8,9]。2022年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表聲明，NAFLD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。

因此，我們需要關(guān)注NAFLD/NASH的肝外表現(xiàn)（如下圖所示）。

2022年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和肝臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定了NAFLD診療的質(zhì)控指南，強(qiáng)調(diào)以下三點(diǎn)：1. 高危人群需要篩查NAFLD；2. 通過FIB-4、FibroScan評(píng)估NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；3.關(guān)注代謝功能障礙的診斷，系統(tǒng)評(píng)估肥胖和代謝綜合征的常見組分[11]。

NAFLD的治療

2022年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合推出診療指南，強(qiáng)調(diào)高危人群需要篩查NAFLD；對(duì)于NAFLD群體，干預(yù)的目標(biāo)是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病、肝病相關(guān)并發(fā)癥。為達(dá)到上述目標(biāo)，我們需要聚焦肥胖、糖尿病、高血壓病、血脂紊亂的治療[12]。

01 體重管理

對(duì)于NAFLD患者，適當(dāng)減重非常重要。對(duì)于超重的NAFLD患者，減重不僅可使代謝相關(guān)心血管疾病獲益，脂肪性肝炎也可得到緩解。減重≥7%，NASH緩解率達(dá)64%-90%；減重≥10%，肝纖維化逆轉(zhuǎn)率為45%，這是當(dāng)前任何藥物治療都難以匹敵的[13-16]。但是90%的患者減重很難達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)并長(zhǎng)期維持，因此雖然要注重改變生活方式減肥，但不能延誤降壓藥、降糖藥、降脂藥，甚至減肥藥和保肝藥的及時(shí)處方[17]。

02 高血壓的管理

NAFLD合并高血壓患者首選血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）降血壓治療，合并肝硬化門脈高壓患者可加用非選擇性β受體阻滯劑。來自我國(guó)香港的最新研究顯示，應(yīng)用ACEI降壓治療不僅改善腎臟功能，而且可降低肝硬化、肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與死亡率[18]。

03 血脂紊亂的管理

血脂紊亂的管理主要關(guān)注心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。即使NAFLD患者發(fā)生肝硬化，只要未達(dá)到肝硬化Child-pugh C級(jí)或慢加急性肝衰竭，心血管疾病治療所使用的他汀，就不應(yīng)減量或停用，如他汀效果不佳，還要采取其他措施以便將血液非高密度脂蛋白膽固醇降至安全范圍。

他汀類藥物可抗肝纖維化，阻止肝病進(jìn)展，降低門脈壓力，從而降低肝硬化失代償期，減少T2DM患者肝癌、結(jié)直腸癌、Barrett食管、食管腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。因此，肝病醫(yī)生需要注意，他汀類降脂藥物可以為心血管保駕護(hù)航，肝臟安全性好且還有潛在肝臟獲益。

04 糖尿病的管理

對(duì)于沒有發(fā)生肝功能損傷的肝硬化及非肝硬化NAFLD患者，優(yōu)先選擇低血糖風(fēng)險(xiǎn)小，兼顧減肥以及心臟和腎臟獲益的降血糖藥物（GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑），這些藥物對(duì)NASH可能也有治療作用。二甲雙胍和吡格列酮對(duì)于合并NASH的T2DM患者亦是較好的選擇。

05 NAFLD相關(guān)肝硬化的預(yù)防

合并臨床顯著肝纖維化或進(jìn)展期肝纖維化的慢性進(jìn)展性NAFLD患者，即使血液轉(zhuǎn)氨酶正常，肝活檢未證實(shí)NASH，仍需要加強(qiáng)體重管理、胰島素抵抗及代謝紊亂和炎癥的防控，并需要應(yīng)用抗炎保肝藥物治療或納入新藥臨床試驗(yàn)。

維生素E800IU/d可改善無糖尿病非肝硬化NASH患者的肝臟生化學(xué)及組織學(xué)指標(biāo)；但是長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用維生素E可能增加前列腺癌、腦出血、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。維生素E被推薦用于經(jīng)肝活檢證實(shí)的無糖尿病非肝硬化NASH患者。如果用藥6個(gè)月，血清轉(zhuǎn)氨酶仍無明顯下降則考慮無效，建議改用其他保肝藥物。我國(guó)保肝藥物種類繁多，因此，根據(jù)中國(guó)保肝藥物的可及性，本人并不主張常規(guī)使用維生素E治療NAFLD。

對(duì)于NASH患者，由于無肝組織學(xué)獲益，標(biāo)準(zhǔn)或高劑量的UDCA尚不推薦用于NASH及其相關(guān)肝纖維化。

FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸對(duì)于NASH患者可能改善肝纖維化且不增加NASH炎癥進(jìn)展。FLINT研究[20]顯示，奧貝膽酸治療72周總有效率為45%，但會(huì)引起低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，同時(shí)存在瘙癢的副作用，因此目前尚未獲批。

與藥物治療相比，減重效果最佳，因此對(duì)于NASH患者最有可能的治療藥物是能夠使人體能量負(fù)平衡的藥物，進(jìn)而減輕體重，減重15%以上甚至使糖尿病緩解或逆轉(zhuǎn)，而那些只作用于肝臟炎癥損傷和纖維化的藥物效果相對(duì)較弱[21]。

06 代謝手術(shù)

NAFLD的治療仍需聚焦體重管理。生活方式干預(yù)和藥物管理失敗的肥胖和糖尿病合并NASH纖維化的患者，應(yīng)考慮行減重的代謝手術(shù)（減重手術(shù)）。代謝手術(shù)可改善代謝心血管危險(xiǎn)因素和NASH相關(guān)肝纖維化的組織學(xué)特征。已有研究顯示：代謝手術(shù)后重度肥胖青少年NAFLD的組織學(xué)顯著改善，代謝手術(shù)可降低成人NAFLD患者的全因死亡率和心血管疾病發(fā)病率。不過，我們?nèi)圆荒芎雎源x手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)鏡下代謝手術(shù)的效果仍有待評(píng)價(jià)[22]。

07 患者自報(bào)告結(jié)局（PRO）與數(shù)字治療

與健康對(duì)照組相比，NAFLD患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）評(píng)分降低，患者自我報(bào)告結(jié)局（PRO）受損。NAFLD患者HRQoL和PRO受損的負(fù)擔(dān)可能比其他肝病更重，且與NAFLD的肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。經(jīng)多種藥物有效治療后，肝臟脂肪減少、NASH緩解、NAFLD活性評(píng)分下降、纖維化逆轉(zhuǎn)等均與PRO評(píng)分改善相關(guān)[23]。此外，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照概念驗(yàn)證研究顯示，新型移動(dòng)健康生活方式干預(yù)的數(shù)字治療組，體重顯著降低，更多的NAFLD受試者達(dá)到臨床顯著體重減輕＞5%。

總  結(jié)

對(duì)合并NASH的肥胖和T2DM或MAFLD患者的管理，應(yīng)從強(qiáng)化生活方式的改變開始。體重降低10%-15%對(duì)糖尿病和NASH都有效果，但難于達(dá)標(biāo)及維持。他汀類藥物、ACEI/血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、二甲雙胍等藥物可安全用于NASH患者，以治療心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，且對(duì)肝病有益。吡格列酮和維生素E可改善無肝硬化NASH，但仍需更多的安全性和有效性資料證實(shí)。SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑有望成為糖尿病合并肥胖及NAFLD患者的一線治療方案。目前很多針對(duì)NASH及其纖維化的藥物正在研發(fā)中，需關(guān)注NASH的緩解率和纖維化逆轉(zhuǎn)率[22,24,25]。

總體來說，對(duì)于NAFLD患者，臨床醫(yī)師應(yīng)特別關(guān)注其超重/腹型肥胖/肌少癥性肥胖、MetS和T2DM等重要問題，需要篩查和監(jiān)測(cè)上腹部超聲及肝功能生化指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)估代謝心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。治療方面則關(guān)注減重、改善胰島素抵抗，防治代謝心血管危險(xiǎn)因素，從而兼顧預(yù)防心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)并阻止肝臟疾病進(jìn)展。

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專家簡(jiǎn)介

范建高 教授

?上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任、二級(jí)教授、博士生導(dǎo)師，上海市小兒消化與營(yíng)養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長(zhǎng)，上海市領(lǐng)軍人才（優(yōu)秀跟蹤）

?中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)委員、醫(yī)學(xué)科普分會(huì)肝病科普專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)理事慢病管理分會(huì)主任委員，中國(guó)藥師協(xié)會(huì)罕見病用藥工作委員會(huì)副主任委員，白求恩公益基金會(huì)肝膽專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中華肝病學(xué)會(huì)委員兼脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組名譽(yù)組長(zhǎng)/肝病相關(guān)消化病協(xié)作組副組長(zhǎng)，上海市肝病學(xué)會(huì)名譽(yù)主任委員，中國(guó)肝炎防治基金會(huì)理事，Hepatology等SCI期刊編委，《實(shí)用肝臟病雜志》總編輯

?長(zhǎng)期致力于肝病防治的研究，承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部重點(diǎn)課題9項(xiàng)。第一完成人獲中國(guó)寶鋼教育獎(jiǎng)、藥明康德生命化學(xué)獎(jiǎng)、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)銀蛇獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)以及5項(xiàng)省部級(jí)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)

?主編專著和科普讀物20余本，參編英文專著8本，PubMed收錄論文300余篇，其中第1和/或通訊作者Nat Rev Gastroenterol Hepatol, J Hepatol, Hepatology等SCI論文140余篇，H指數(shù)>60，2020年和2021年愛思維爾中國(guó)高被引學(xué)者，2021年全國(guó)肝病領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)術(shù)影響力百?gòu)?qiáng)排名第1

本文圖片皆來自授課幻燈，封面圖背景來自創(chuàng)客貼

撰稿/肝膽相照平臺(tái) 審校/范建高教授

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