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本文刊于：中華兒科雜志2021,59( 7): 563-569

作者： 代妮妮李心悅王碩王佳佳高亞娟 李在玲

單位： 北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科

通信作者： 李在玲

Email：topbj163@sina.com

摘要

目的

探討嬰兒輔食添加的時(shí)機(jī)與食物過(guò)敏發(fā)生的關(guān)系。

方法

檢索PubMed、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中嬰兒輔食早期引入對(duì)食物過(guò)敏發(fā)生的影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），限定時(shí)間均為建庫(kù)至2019年12月31日。篩選出的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)于納入文獻(xiàn)較少的輔食種類(lèi)則進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

結(jié)果

共納入8個(gè)RCT，按照食物種類(lèi)分組進(jìn)行Meta分析或系統(tǒng)綜述。Meta分析結(jié)果顯示，與晚期（即6月齡后）引入組相比，嬰兒輔食中早期（即6月齡前）引入雞蛋（ RR= 0.60，95% CI 0.46~0.79）可降低雞蛋過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)所納入的添加輔食為雞蛋的6個(gè)研究的亞組分析結(jié)果顯示，在有過(guò)敏性疾病的既往史或家族史的嬰兒，6月齡前引入雞蛋可降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生（ RR =0.55，95% CI 0.40~0.75）；6月齡前引入生雞蛋（ RR =0.67，95% CI 0.49~0.93）、小劑量的雞蛋（相當(dāng)于每周蛋白質(zhì)0~4 g）（ RR =0.55，95% CI 0.36~0.85）均與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)；此外，與4月齡前開(kāi)始添加雞蛋相比，4~6月齡期間添加雞蛋可降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生（ RR =0.58，95% CI 0.43~0.78）。在系統(tǒng)綜述中，早期引入花生對(duì)嬰兒花生過(guò)敏發(fā)生的影響暫無(wú)定論，所納入的RCT均顯示早期引入牛奶蛋白對(duì)嬰兒牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）。

結(jié)論

嬰兒輔食中早期（即6月齡前）引入雞蛋可預(yù)防嬰兒雞蛋過(guò)敏的發(fā)生，但需考慮研究的局限性。

食物過(guò)敏是一種常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，癥狀可累及多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重者可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，已成為全球性兒童健康問(wèn)題。食物過(guò)敏的發(fā)生受基因和環(huán)境等多種因素的影響。目前關(guān)于食物過(guò)敏的預(yù)防和治療策略主要為飲食回避。但一些觀察性研究表明，在嬰兒飲食中早期引入花生、雞蛋、牛奶等可減少食物過(guò)敏的發(fā)生率。所以嬰兒輔食添加的時(shí)機(jī)顯得尤為重要，但各個(gè)國(guó)家和相關(guān)組織的指南對(duì)輔食添加的時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一。一項(xiàng)針對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家輔食添加的綜述推薦4~6月齡開(kāi)始添加輔食。本研究對(duì)嬰兒輔食添加的時(shí)機(jī)與食物過(guò)敏（雞蛋、花生、牛奶蛋白）發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析，旨在為臨床指導(dǎo)嬰兒輔食添加、預(yù)防食物過(guò)敏提供依據(jù)。

資料和方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

在英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、The Cochrane Library）和中國(guó)知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，限定時(shí)間為建庫(kù)至2019年12月31日，并追溯所檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。文獻(xiàn)類(lèi)型不限，語(yǔ)言限定為中文和英文。檢索詞包括：“food allergy”“food hypersensitivity”“anaphylaxis”“complementary feeding”“food introduction”“supplementary feeding”“randomized controlled trial”“食物過(guò)敏”“過(guò)敏反應(yīng)”“輔食添加”。以PubMed為例，具體檢索策略為“food hypersensitivity”or“food allergy”or“anaphylaxis”and“complementary feeding”or“supplementary feeding”or“food introduction”and“randomized controlled trial”。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為嬰兒，各研究之間研究對(duì)象的特征相似；（2）研究疾病為食物過(guò)敏；（3）研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（4）研究中明確了輔食添加的種類(lèi)（雞蛋、花生、牛奶蛋白）和時(shí)機(jī)，有明確的結(jié)局指標(biāo)（通過(guò)口服食物激發(fā)試驗(yàn)判斷研究對(duì)象是否發(fā)生了食物過(guò)敏）；（5）報(bào)道了具體的研究數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報(bào)告、系列病例研究、隊(duì)列研究等非RCT研究；（2）無(wú)明確的食物過(guò)敏診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)；（3）研究數(shù)據(jù)描述不清或沒(méi)有提供具體樣本例數(shù)；（4）研究報(bào)道重復(fù)；（5）未找到全文的文獻(xiàn)。

三、文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)由2名研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行篩選，對(duì)納入和排除文獻(xiàn)有分歧時(shí)進(jìn)行討論，并由第三方進(jìn)行裁決；若仍有分歧或不確定的因素，則由團(tuán)隊(duì)成員共同討論進(jìn)行決定。采用Cochrane手冊(cè)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（risk of bias tool，ROB）對(duì)篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。以危險(xiǎn)度比（risk ratio， RR ）作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)算合并 RR 值及95%可信區(qū)間（confidence interval， CI ），繪制森林圖，描述研究結(jié)果。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05），同時(shí)結(jié)合 I 2 定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無(wú)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，針對(duì)雞蛋過(guò)敏，根據(jù)納入文獻(xiàn)的人群特點(diǎn)、輔食加工的方式、早期添加輔食的時(shí)機(jī)、輔食添加的劑量進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。對(duì)于納入文獻(xiàn)較少的輔食種類(lèi)（花生、牛奶蛋白）進(jìn)行系統(tǒng)綜述定性分析，不進(jìn)行定量分析。

結(jié)果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)和追溯參考文獻(xiàn)，最初檢索出了685篇文獻(xiàn)，先后閱讀文題、摘要和全文進(jìn)行初篩和復(fù)篩，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入了8篇文獻(xiàn)（即8個(gè)RCT）進(jìn)行分析（表1），流程圖見(jiàn)圖1。

納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。所有納入的RCT研究的受試者的資料來(lái)源、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)均很明確。6個(gè)研究描述了具體的隨機(jī)方法，6個(gè)研究描述了分配隱藏的情況，2個(gè)研究無(wú)安慰劑對(duì)照，僅為空白對(duì)照。每個(gè)研究中均出現(xiàn)患者的中途退出或失訪，但各研究中均進(jìn)行了基線情況的比較，基本一致。

二、Meta分析結(jié)果

針對(duì)添加輔食為雞蛋的研究，納入了6個(gè)RCT，共2 663例患兒。早期引入組主要是在嬰兒6月齡前就開(kāi)始引入雞蛋，晚期引入組則是在6月齡后才開(kāi)始引入雞蛋。

1.早期引入雞蛋與雞蛋過(guò)敏發(fā)生的關(guān)系：納入6個(gè)RCT，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)， P =0.19， I 2 =33%，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖2）。結(jié)果顯示早期引入組中雞蛋過(guò)敏發(fā)生率低于晚期引入組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ RR =0.60，95% CI 0.46~0.79，總體效應(yīng)值 Z =3.74， P< 0.05）。

2.亞組分析結(jié)果：針對(duì)早期引入雞蛋的6個(gè)研究的亞組分析結(jié)果見(jiàn)表3 。有過(guò)敏性疾病的既往史或家族史的嬰兒，早期引入雞蛋可降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生（RR =0.55，95%CI 0.40~0.75），而無(wú)過(guò)敏性疾病的既往史和家族史中早期引入雞蛋與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，輔食的加工方式也可能影響雞蛋過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，早期引入生雞蛋與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（RR =0.67，95%CI 0.49~0.93）。雞蛋的添加劑量也存在影響，在添加劑量相當(dāng)于每周蛋白質(zhì)0~4 g中，早期引入雞蛋與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（RR =0.55，95%CI 0.36~0.85）。最后，在4月齡前開(kāi)始引入雞蛋對(duì)雞蛋過(guò)敏發(fā)生率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在4~6月齡開(kāi)始引入雞蛋與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)（RR =0.58，95%CI 0.43~0.78）。

三、系統(tǒng)綜述

1.花生過(guò)敏：共納入2個(gè)RCT，1 793例患兒。其中，Perkin 等早期引入組的時(shí)間為3月齡，晚期則為6月齡開(kāi)始，其結(jié)果顯示花生過(guò)敏的發(fā)生率在早期引入組和晚期引入組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［1.2%（7/571）比2.5%（15/597）， P =0.11］；而在Du Toit 等的研究中，與直到5歲時(shí)才開(kāi)始引入花生相比，在4~11月齡時(shí)開(kāi)始引入花生可降低花生過(guò)敏的發(fā)生率［17.2%（54/314）比3.2%（10/314）， P <0.01］。

2.牛奶蛋白過(guò)敏：共納入2個(gè)RCT，1 550例患兒。Perkin等結(jié)果顯示，牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生率在3月齡時(shí)開(kāi)始引入與6月齡開(kāi)始引入相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［0.5%（3/569）比0.7%（4/597）， P =1.00］；Lowe 等也認(rèn)為早期引入牛奶蛋白對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生率的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能提示在嬰兒的飲食中早期引入牛奶蛋白對(duì)嬰兒牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生無(wú)顯著影響。

討論

食物過(guò)敏是指機(jī)體暴露于某種特定食物時(shí)，由特異性免疫介導(dǎo)的可重復(fù)出現(xiàn)的危害健康的食物不良反應(yīng)，可分為由免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)以及混合介導(dǎo)3類(lèi)，其癥狀可累及多個(gè)系統(tǒng)，如咳嗽、喘息、蕁麻疹、嘔吐、腹瀉、便血等。目前臨床上主要通過(guò)病史和體檢、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、血清抗原特異性IgE檢測(cè)以及食物回避和食物激發(fā)試驗(yàn)等方法綜合診斷食物過(guò)敏，其治療主要采用回避過(guò)敏食物、如有營(yíng)養(yǎng)需求時(shí)采用低敏配方進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)替代。但有研究發(fā)現(xiàn)在嬰兒期回避食物過(guò)敏原并不能預(yù)防食物過(guò)敏。一些觀察性研究則發(fā)現(xiàn)，在嬰兒期早期引入過(guò)敏食物可能減低食物過(guò)敏的發(fā)生。因此，嬰兒期輔食添加的時(shí)機(jī)很重要，但其與食物過(guò)敏發(fā)生的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。

本次研究主要納入了8個(gè)RCT，按照輔食的種類(lèi)（主要是雞蛋、花生、牛奶）分別進(jìn)行了Meta分析或系統(tǒng)綜述。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在嬰兒的飲食中，早期（即6月齡前）引入雞蛋可降低雞蛋過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，關(guān)于雞蛋的6個(gè)研究的亞組分析結(jié)果顯示，嬰兒的遺傳背景、輔食的加工方式、輔食添加的劑量和早期引入輔食時(shí)添加的具體時(shí)機(jī)（4月齡或4~6月齡）均可能影響食物過(guò)敏的發(fā)生；在早期引入輔食時(shí)，4~6月齡就開(kāi)始添加雞蛋與雞蛋過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而4月齡前開(kāi)始添加雞蛋對(duì)雞蛋過(guò)敏的發(fā)生無(wú)顯著影響，這提示嬰兒4~6月齡時(shí)就開(kāi)始在飲食中引入雞蛋可能降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生率。在系統(tǒng)綜述中，早期引入花生對(duì)嬰兒花生過(guò)敏發(fā)生的影響暫無(wú)定論，關(guān)于牛奶蛋白的RCT中均顯示早期引入牛奶蛋白對(duì)嬰兒牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

早期引入雞蛋可降低雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能與輔食添加后誘導(dǎo)機(jī)體的口服免疫耐受有關(guān)。有動(dòng)物研究表明，口服耐受性是通過(guò)早期且規(guī)律的口服食物蛋白質(zhì)，由過(guò)敏原所驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生的；在食物過(guò)敏的患兒中使用食物過(guò)敏原誘導(dǎo)免疫耐受也是基于此原理。此外，大量的研究提示，腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變與食物過(guò)敏的發(fā)生相關(guān)，早期引入輔食可能會(huì)影響嬰兒腸道菌群的結(jié)構(gòu)，從而影響食物過(guò)敏的發(fā)生，例如，有研究顯示在4月齡后添加輔食后腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量升高，而目前許多研究認(rèn)為乳酸桿菌、雙歧桿菌具有潛在的預(yù)防和治療食物過(guò)敏的作用。Prescott等認(rèn)為嬰兒的4~6月齡可能是其建立口服免疫耐受的“關(guān)鍵窗口期”，在此期接觸過(guò)敏原可能有助于預(yù)防食物過(guò)敏，而避免過(guò)敏原則可能會(huì)對(duì)兒童有害；HealthNuts隊(duì)列的結(jié)果也顯示，與在4~6月齡早期引入雞蛋的嬰兒相比，將雞蛋延遲引入（10~12月齡或大于12月齡）與雞蛋過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。因此，結(jié)合本文Meta分析和亞組分析的結(jié)果，可認(rèn)為在嬰兒的飲食中早期引入雞蛋，可預(yù)防嬰兒雞蛋過(guò)敏的發(fā)生；對(duì)于雞蛋來(lái)說(shuō)，4~6月齡時(shí)開(kāi)始在飲食中添加雞蛋可能是較好的時(shí)機(jī)。

在針對(duì)引入雞蛋的亞組分析中，具有過(guò)敏性疾病的既往史或家族史的嬰兒，早期引入雞蛋可降低雞蛋過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但在無(wú)過(guò)敏性疾病的家族史和既往史的嬰兒中這一結(jié)果并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示嬰兒本身的易感性和遺傳背景均可影響食物過(guò)敏的發(fā)生，而一些觀察性研究也提示具有過(guò)敏性家族史的嬰兒更容易發(fā)生食物過(guò)敏。

在輔食的加工方式方面，早期引入生雞蛋與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而煮熟的雞蛋中兩者之間無(wú)顯著相關(guān)性，所以，輔食加工方式可能影響食物過(guò)敏發(fā)生，且可能與輔食本身及其加工后所含的組分有關(guān)；而HealthNuts隊(duì)列的結(jié)果顯示，在4~6月齡嬰兒中，與引入烘焙食品中的雞蛋相比，引入熟雞蛋降低了雞蛋過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)；這兩個(gè)結(jié)果不盡相同，故輔食加工方式對(duì)食物過(guò)敏的關(guān)系有待明確。

在輔食的劑量方面，在添加雞蛋的劑量相當(dāng)于每周蛋白質(zhì)0~4 g組早期引入雞蛋與雞蛋過(guò)敏的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。免疫耐受的形成與輔食添加的劑量有關(guān)；正如特異性口服免疫耐受誘導(dǎo)治療食物過(guò)敏，給予患者服用已發(fā)生過(guò)敏的食物蛋白抗原，從極低劑量開(kāi)始，逐漸緩慢加量至日常食用量，并維持一段時(shí)間。近年來(lái)，采用口服免疫耐受治療食物過(guò)敏取得了較好的進(jìn)展。所以可以借鑒這種治療方法，在引入雞蛋的過(guò)程中，考慮從小劑量開(kāi)始引入。

在系統(tǒng)綜述中，早期引入花生對(duì)嬰兒花生過(guò)敏發(fā)生的影響暫無(wú)定論，所納入的2個(gè)RCT結(jié)果相互矛盾，這可能與兩個(gè)研究中所采取的干預(yù)措施、人群特點(diǎn)（Du Toit 等有過(guò)敏性疾病史）不完全相同有關(guān)。故早期引入花生對(duì)嬰兒花生過(guò)敏發(fā)生的影響仍有待研究，目前多數(shù)人的觀點(diǎn)是在嬰兒輔食中盡早引入花生。

所納入的牛奶蛋白的RCT中顯示早期引入牛奶蛋白對(duì)嬰兒牛奶蛋白過(guò)敏的發(fā)生無(wú)顯著影響，但也需要注意到兩個(gè)研究之間的差異（如干預(yù)措施、人群特點(diǎn)）。而在不同的觀察性研究中，早期暴露于牛奶蛋白的時(shí)間不同，對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏的影響也不同。這可能與研究對(duì)象、研究方法等不同有關(guān)，所以嬰兒輔食中添加牛奶蛋白的時(shí)機(jī)對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏的影響亟待研究。

關(guān)于本研究的不足：（1）所納入的RCT中，有部分研究的隨機(jī)分配、分配隱藏不清楚，且有1個(gè)RCT無(wú)盲法，存在有其他偏倚的可能，從而影響Meta分析的結(jié)果；（2）所納入的RCT的研究對(duì)象，其人群特點(diǎn)不完全一致，部分來(lái)自普通人群，部分研究對(duì)象患有濕疹等過(guò)敏性疾病史或一級(jí)親屬有過(guò)敏性疾病史；即使總體分析時(shí)顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性，但是亞組分析的結(jié)果與總體分析的結(jié)果存在差異；（3）所納入的研究較少，亟需更多的研究進(jìn)行證實(shí)。這也導(dǎo)致進(jìn)行亞組分析時(shí)所納入的文獻(xiàn)較少，從而影響了結(jié)果的可靠性；（4）本研究中所關(guān)注的輔食種類(lèi)主要集中在雞蛋、花生、牛奶蛋白，但是輔食種類(lèi)的不同對(duì)食物過(guò)敏發(fā)生的影響也可能有所不同。這些不足都影響了本研究結(jié)果的可靠性。

綜上所述，在嬰兒的飲食中早期引入雞蛋，可預(yù)防嬰兒雞蛋過(guò)敏的發(fā)生，比較推薦的添加雞蛋的時(shí)機(jī)是在4~6月齡。嬰兒的遺傳背景、輔食早期添加的時(shí)間、劑量、輔食的加工方式等也可能影響食物過(guò)敏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這些都有待進(jìn)一步的研究進(jìn)行驗(yàn)證。而早期引入花生和牛奶蛋白對(duì)食物過(guò)敏發(fā)生率的影響仍有待研究。

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