2022-07-09 nagashi “生物世界”公眾號

該研究鑒定出一種叫做肌苷（inosine）的關(guān)鍵分子，它是細(xì)胞凋亡過程中釋放的代謝物，可以燃燒脂肪從而抵抗肥胖。

時下，肥胖已然成為一種全球流行病，肥胖的發(fā)病率也在世界各國持續(xù)飆升，包括中國。研究數(shù)據(jù)顯示，全世界有19億成年人超重、6億人肥胖，預(yù)計到2030年，全球?qū)⒂懈哌_(dá)51%的人口出現(xiàn)超重或肥胖癥狀。

更重要的是，肥胖還會進(jìn)一步引發(fā)代謝綜合癥并伴隨各種并發(fā)癥，例如2型糖尿病、高血壓、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌癥。由此可見，開發(fā)一種治療肥胖的治療策略對人類健康是十分重要的。

2022年7月5日，德國波恩大學(xué)的 Alexander Pfeifer 教授團(tuán)隊在 Nature 期刊發(fā)表題為：Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine（凋亡的棕色脂肪細(xì)胞通過細(xì)胞外肌苷增強(qiáng)能量消耗）的研究論文。

該研究鑒定出一種叫做肌苷（inosine）的關(guān)鍵分子，它是細(xì)胞凋亡過程中釋放的代謝物，可以燃燒脂肪從而抵抗肥胖。

該研究進(jìn)一步揭示了 ENT1 蛋白通過調(diào)控棕色脂肪組織（BAT）中的肌苷水平來影響能量消耗，降低 ENT1 蛋白水平能夠促進(jìn)能量消耗，抑制肥胖。

人類 ENT1 基因中 Ile216Thr 功能喪失突變（即ENT1第216位氨基酸由異亮氨酸突變蘇氨酸）與體重指數(shù)（BMI）顯著降低相關(guān)，攜帶該基因突變的人肥胖概率降低了59%。

我們常常把肥胖歸罪于身上的“肥肉”，也就是脂肪組織。但實際上，并不是所有的脂肪組織都會導(dǎo)致肥胖，有些脂肪組織甚至?xí)黾踊A(chǔ)代謝從而幫助我們減肥，而它們被稱為“棕色脂肪組織”（BAT）。

作為一種生物產(chǎn)熱器，絕大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)都存在棕色脂肪組織。對于人類來說，褐色脂肪組織在新生兒體內(nèi)更為常見——它幫助嬰幼兒保持正常的體溫，而在成人中，褐色脂肪活化與心臟代謝健康呈正相關(guān)。

值得注意的是，隨著物質(zhì)生活水平的提高，現(xiàn)代人類不愁住房穿衣、不愁吃喝用度，無需抵御風(fēng)霜嚴(yán)寒，而且運動量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于在荒原上追逐獵物的祖先，棕色脂肪組織也因此逐漸停止工作，最終甚至死亡。

Alexander Pfeifer 教授及其團(tuán)隊積極探尋能激活棕色脂肪組織的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊注意到，死亡的細(xì)胞會釋放出一種混合的信使分子，這些分子會影響鄰近細(xì)胞的功能，由此他們探究了這種機(jī)制是否也存在于棕色脂肪組織中。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊通過非靶向代謝組學(xué)證明凋亡的棕色脂肪細(xì)胞釋放一種嘌呤代謝物高度富集的特定模式的代謝物。有趣的是，這種凋亡分泌代物——肌苷，可以增強(qiáng)健康棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱，并誘導(dǎo)白色脂肪組織“褐變”，即向棕色脂肪組織的轉(zhuǎn)變。

凋亡的棕色脂肪細(xì)胞釋放肌苷促進(jìn)健康脂肪組織產(chǎn)熱

不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，喂食高能量飲食并同時用肌苷治療的小鼠保持了更瘦的身材，并避免了糖尿病。打個形象生動的比喻，如果把棕色脂肪組織比作“熔爐”，那么肌苷就像是一把“扇子”，把火燒得更旺！

高能量飲食并同時用肌苷治療的小鼠體重更輕

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，在正常情況下，平衡核苷轉(zhuǎn)運體1（ENT1；SLC29A1）可以調(diào)節(jié)棕色脂肪組織中的肌苷水平，而當(dāng) ENT1 缺乏時，細(xì)胞外的肌苷水平上升，并促進(jìn)熱源性脂肪細(xì)胞分化，最終導(dǎo)致產(chǎn)熱增加。

Alexander Pfeifer 教授及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，全身性或脂肪特異性敲除 ENT1 以及對 ENT1 的藥理抑制，可以增強(qiáng)棕色脂肪組織的活性并抵消了飲食誘導(dǎo)的肥胖。在人類棕色脂肪細(xì)胞中，敲低或阻斷 ENT1 可增加細(xì)胞外肌苷，從而增強(qiáng)產(chǎn)熱能力。

ENT1敲除或藥物阻斷增強(qiáng)增強(qiáng)褐色脂肪組織的活性并抵消了飲食誘導(dǎo)的肥胖

研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)，在人體脂肪組織中，ENT1 的高水平與產(chǎn)熱標(biāo)志物 UCP1 的低表達(dá)相關(guān)。此外，人類 ENT1 中 Ile216Thr 功能喪失突變（即ENT1第216位氨基酸由異亮氨酸突變蘇氨酸）與體重指數(shù)（BMI）顯著降低相關(guān)，攜帶該基因突變的人其肥胖概率降低了59%。

總而言之，這些結(jié)果表明，肌苷可以調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱，但正常組織細(xì)胞可以通過轉(zhuǎn)運蛋白 ENT1 轉(zhuǎn)運肌苷消除這種效應(yīng)。因此，干擾和阻斷 ENT1 活性的藥物將有助于肥胖的治療。實際上，這類藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療凝血障礙。

研究模式圖

Alexander Pfeifer 教授表示，還需要進(jìn)一步的臨床研究來闡明這種機(jī)制的藥理潛力。目前可用的肥胖治療方法還不夠有效，因此迫切需要藥物來使肥胖患者的能量平衡正常化。如果這種減肥方法獲得成功，我們也許無需額外運動就能把肥肉給減了。

原始出處：

Niemann， B.， Haufs-Brusberg， S.， Puetz， L. et al. Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine. Nature (2022). https：//doi.org/10.1038/s41586-022-05041-0.

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