撰稿：上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院徐清揚任天羿

全球非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率不斷升高，無論是流行病學還是發(fā)病機制其都與肥胖關系密切。然而,近日發(fā)表在歐洲胃腸病學協(xié)會官方雜志 胃腸道(GUT,影響因子18.951)的一項研究顯示，瘦型 非酒精性脂肪性肝病患者也會發(fā)生肝臟和肝外并發(fā)癥，提示在非酒精性脂肪性肝病的預后評估中代謝表型比體質量指數(shù)的臨床分型更為重要。為此，自然綜述胃腸病肝病學雜志（Nature Review Gastroenterology and Hepatology，影響因子29.848）編輯部邀請上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內科/上海市小兒消化與營養(yǎng)重點實驗室范建高教授就此項臨床研究的重要發(fā)現(xiàn)撰寫評論。2021年3月1日 Nature Review Gastroenterology and Hepatology雜志在線發(fā)表任天羿博士后和范建高教授的論文。本文翻譯這篇論文的精彩內容供大家學習參考。

非酒精性脂肪性肝病是肝臟慢性損傷的主要原因，在世界范圍內都造成了極大的健康負擔。過去的20年里，在現(xiàn)代社會的營養(yǎng)過度和久坐不動的生活方式影響下， 非酒精性脂肪性肝病和肥胖人群迅速增加。有趣的是，如果僅僅依據(jù)體質量指數(shù)判斷胖瘦,很大一部分 非酒精性脂肪性肝病患者并不肥胖，甚至偏瘦（非肥胖和瘦型成人在亞洲的診斷標準為體質量指數(shù)分別小于25 kg/m2和＜23 kg/m2，而在亞洲以外地區(qū)是指分別小于＜30 kg/m2和＜25 kg/m2）。這表明非酒精性脂肪性肝病與體質量指數(shù)診斷的肥胖之間的關聯(lián)需要被更好的闡明。

瘦型非酒精性脂肪性肝病的研究始于亞洲，得益于近30余年社會的快速轉型，該類研究在過去的幾年里迅速發(fā)展，同時也引起西方學者的關注?，F(xiàn)有的關于瘦型和非肥胖型 非酒精性脂肪性肝病患病率的數(shù)據(jù)差異很大。2020年一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析報道，全球瘦型 非酒精性脂肪性肝病和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病在一般人群中的患病率分別為5.1%和12.1%。在 非酒精性脂肪性肝病患者中，瘦型和非肥胖型非酒精性脂肪性肝病分別占比19.2%和40.8%。從地域分布來看，歐洲非肥胖型 非酒精性脂肪性肝病患病率最高（51.3%），而東非國家非肥胖型 非酒精性脂肪性肝病患病率最低（37.8%）。但是由于現(xiàn)有研究通常是單中心設計、樣本量較小，評估 非酒精性脂肪性肝病的方法不同以及大多數(shù)研究是橫斷面的種種原因，不同的研究對瘦型非酒精性脂肪性肝病或非肥胖型非酒精性脂肪性肝病的臨床特征和疾病發(fā)展提出了有爭議性的結論。但毫無疑問的是相當大比例的非肥胖/瘦型 非酒精性脂肪性肝病患者患有非酒精性脂肪型肝炎（39.0%）和進展期肝纖維化（29.2%），并可發(fā)生肝內和肝外并發(fā)癥。

最近Younes等對1339例已經(jīng)肝活檢證實的 非酒精性脂肪性肝病的白人患者（195例瘦型，1144例非瘦型）進行中位隨訪94個月的前瞻性隊列研究（見表1）。結果發(fā)現(xiàn)，瘦型 非酒精性脂肪性肝病患者比非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者更年輕（中位年齡45比49歲），代謝紊亂和肝組織學特征更輕，這和以前的臨床研究結果相似。但是本研究的長期隨訪結果回答了兩個關鍵問題：（1）瘦型 非酒精性脂肪性肝病的預后如何？（2）隨著時間的推移，瘦型 非酒精性脂肪性肝病的預后是否和體質量指數(shù)的增加有關？該研究結果顯示，即使在隨訪中沒有發(fā)展為超重或肥胖，白人瘦型非酒精性脂肪性肝病患者仍然會并發(fā)肝細胞癌、2型糖尿病和心血管事件。這些個體被稱為“瘦型代謝疾病者”，從長久來看其與非瘦型 非酒精性脂肪性肝病患者擁有相似的肝硬化、糖尿病、心血管疾病以及肝內外惡性腫瘤的發(fā)病率和全因死亡率。因此，當前需要重新分析非酒精性脂肪性肝病疾病轉歸的影響因素，不能再將瘦型非酒精性脂肪性肝病群體當作良性群體來看待。

Younes等研究的另一個主要發(fā)現(xiàn)是瘦型非酒精性脂肪性肝病患者血液總膽固醇水平幾乎與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相同，并且瘦型非酒精性脂肪性肝病患者低密度脂蛋白膽固醇水平高于后者，即便是在接受他汀類藥物治療的2型糖尿病患者中也是如此。脂代謝紊亂和膳食膽固醇消耗增多與亞洲和歐洲（特別是意大利）人群瘦型 非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病密切相關。Younes等研究中瘦型非酒精性脂肪性肝病患者亦主要來自意大利（89%）。無論是富含膽固醇的飲食模式還是其他會使 非酒精性脂肪性肝病疾病進展的環(huán)境因素都需要進一步的研究。一項納入582例肝活檢證實的 非酒精性脂肪性肝病患者（其中111例為瘦型 非酒精性脂肪性肝?。┑难芯吭u價了膽固醇誘導的膽汁酸的代謝、膽汁酸組成、法尼醇X受體活化、腸道菌群在脂肪肝發(fā)生發(fā)展中的作用。在瘦型患者和瘦型小鼠脂肪肝模型中發(fā)現(xiàn)具有膽固醇誘導膽汁酸合成這一獨特的代謝適應性。因此，飲食中的膽固醇和改變膽固醇代謝的腸肝對話可能會導致腸道菌群改變和瘦型 非酒精性脂肪性肝病的表型。

遺傳因素（基因易感性）是瘦型非酒精性脂肪性肝病的致病因素之一，主要的候選基因有PNPLA3、TM6SF2、CETP和PEMT。既往的薈萃分析分析顯示，瘦型和非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者中PNPLA3rs738409表型之間沒有統(tǒng)計學差異。目前有研究顯示瘦型個體中 非酒精性脂肪性肝病可能獨立于其PNPLA3譜系進展。這些結果表明，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生可能與易感基因有關，但是肥胖癥、腸道菌群改變、膳食高果糖和膽固醇攝入以及肌少癥等其他重要因素導致的肝損傷會隱蓋遺傳易感性的重要性，也就是在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中環(huán)境因素、生活方式等比遺傳因素更重要。

眾所周知，與體重組成、胰島素抵抗密切相關的除了脂肪組織過多以外，骨骼肌含量減少同樣重要。骨骼肌含量可以用來判斷代謝穩(wěn)態(tài)。非酒精性脂肪性肝病患者經(jīng)常伴有肌肉減少和脂肪增多（肌少癥性肥胖）。根據(jù)體質量指數(shù)判斷肥胖癥特別是肌少癥性肥胖往往誤差較多，體質量指數(shù)反映肥胖的有無及其程度輕重的準確性和特異性存在爭議。與體質量指數(shù)相比，腰圍是衡量肥胖特別是腹型肥胖更好的指標，但是腰圍也不能準確反映內臟脂肪和肌肉含量。對于影像學或病理學證實的脂肪肝，特別是對瘦型非酒精性脂肪性肝病患者，亟需應用磁共振或人體成分分析儀同時檢測內臟性肥胖和骨骼肌減少癥，從而準確評估病情和預測疾病轉歸。

2020年國際脂肪肝專家組宣布將 非酒精性脂肪性肝病更名為代謝功能障礙相關脂肪性肝病。代謝相關脂肪性肝病的診斷明確要求必須有超重或肥胖或2型糖尿病或2種及以上代謝紊亂。對于沒有2型糖尿病的瘦型 非酒精性脂肪性肝病患者來說，胰島素抵抗、全身炎癥反應、肌肉減少癥等代謝指標的檢測是確診代謝相關脂肪性肝病的決定性因素。脂肪肝的重新命名在某種程度上反映了用代謝障礙的綜合評估取代傳統(tǒng)依據(jù)體質量指數(shù)進行非酒精性脂肪性肝病分型及管理的必然趨勢。為此，對大多數(shù)非酒精性脂肪性肝病患者而言，必須定期評估人體體重組成成分、代謝風險參數(shù)以及肝纖維化。

總而言之，Younes等的這項多中心、大樣本、長時間隨訪的前瞻性隊列研究探討了肝活檢診斷的瘦型非酒精性脂肪性肝病患者的臨床特征和遠期預后。結果發(fā)現(xiàn)，盡管沒有超重/肥胖和PNPLA3 基因表型，瘦型非酒精性脂肪性肝病個體仍可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝病的肝內和肝外的所有并發(fā)癥。該項研究結果與一些針對亞洲人群的研究結果類似，然而到目前為止以種族為基礎的瘦型非酒精性脂肪性肝病患病率和疾病轉歸的研究仍然很少。此外,瘦型 非酒精性脂肪性肝病患者應定期評估肝臟損傷以及代謝和心血管并發(fā)癥，并及時給予相應的藥物治療,從而減少肝內和肝外并發(fā)癥的發(fā)病。在未來臨床實踐和臨床試驗中，應重新評估依據(jù) 體質量指數(shù)制定的非酒精性脂肪性肝病的分型及治療策略。

表1 瘦人非酒精性脂肪性肝病的特征及研究發(fā)向

Younes et al研究的優(yōu)點

來自意大利、英國、西班牙、澳大利亞1339例經(jīng)肝活檢證實的非酒精性脂肪性肝病的患者，共計10483人年的隨訪。

Younes et al研究的主要結論

· 與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者相比，在基線時瘦型非酒精性脂肪性肝病患者理加年輕且男性比例更高，合并2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎和進展期肝纖維的化比例更低，血糖和甘油三酯水平更低，但是低密度脂蛋白水平更高。

· 隨訪中，瘦型非酒精性脂肪性肝病患者與非瘦型非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生2型糖尿病、肝功能失代償、心血管事件以及肝內和肝外癌癥的發(fā)病率相似。

· 體質量指數(shù)的變化和PNPLA3 基因與非酒精性脂肪性肝病長期不良事件發(fā)生無關?；€時進展期肝纖維化是非酒精性脂肪性肝病 患者死亡率增加的唯一獨立預測指標，在瘦型非酒精性脂肪性肝病患者中亦然。

Younes et al研究的實際意義

· 瘦型非酒精性脂肪性肝病應該被看做是代謝疾病的發(fā)生和進展的狀態(tài)。如果存在2種及以上代謝危險因素或2型糖尿病則可診斷為代謝相關脂肪性肝病。

· 根據(jù)體質量指數(shù)區(qū)分非酒精性脂肪性肝病的方法應該被包含代謝紊亂和進展期肝纖維化的評估方法所取代。

未來研究的方向

· 基礎和臨床研究應當通過改進動物模型、開展全球性前瞻性隊列研究以及基于所有患者數(shù)據(jù)的薈萃分析來闡明瘦型非酒精性脂肪性肝病的疾病特征和發(fā)病機制。

· 準確的人體成分測量（包括內臟脂肪面積和骨骼肌質量）和代謝表型檢測應當盡快應用于非酒精性脂肪性肝病的臨床和實踐中。

· 加強研究滿足及不能滿足代謝相關脂肪性肝病診斷標準的非酒精性脂肪性肝病患者臨床特征和轉歸的異同，并采取相應的治療和隨訪措施。

· 未來針對非酒精性脂肪性肝病的臨床試驗應包括所有體質量指數(shù)范圍的患者，主要的治療終點應側重于降低代謝和心血管疾病以及逆轉肝臟纖維化。

原文參考Ren TY, Fan JG. What are the clinical settings and outcomes of lean NAFLD?. Nat Rev Gastroenterol Hepatol(2021). https://doi.org/10.1038/s41575-021-00433-5

（來源：愛肝聯(lián)盟）返回搜狐，查看更多