來源 | 中國生物技術(shù)網(wǎng)

常言道：人是鐵，飯是鋼。吃飯是人體獲取營養(yǎng)物質(zhì)的最主要途徑。當(dāng)饑餓感產(chǎn)生時，我們開始了進食行為，隨著攝入的食物不斷增加，飽腹感信號逐漸增強，最終，放下筷子將這一頓進食行為畫上句號。

同樣，包括人類在內(nèi)的哺乳動物胎兒也需要進食，只不過它們依賴胎盤獲取營養(yǎng)和氧氣。然而，胎兒是如何控制這一過程的節(jié)奏以幫助自身發(fā)育的，科學(xué)家們對此還知之甚少。

2021年12月27日，英國劍橋大學(xué)的研究人員在 Developmental Cell 期刊發(fā)表了題為：The imprinted Igf2-Igf2r axis is critical for matching placental microvasculature expansion to fetal growth 的研究論文。

該研究確定了印跡基因軸是控制妊娠晚期胎盤血管發(fā)育擴張的關(guān)鍵途徑，并證明胎兒源性信號是胎盤發(fā)育的重要功能調(diào)節(jié)因子。同時，該研究在這個印跡基因軸上揭示了父系和母系基因之間的一場“拔河比賽”。

胎盤是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，包含來自胎兒和母體的細胞。隨著胎兒不斷發(fā)育成長，它也需要通過胎盤獲取更高水平的營養(yǎng)。根據(jù)物種的不同，已知用于營養(yǎng)交換的胎盤表面積在妊娠中期和晚期之間增加了5到15倍。在人類中，胎盤血管在妊娠中期和晚期會顯著擴張，足月時，總長度可達到約320公里。有10%到15%的胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育不良，通常表現(xiàn)為胎盤血管生長減少。

然而至今，關(guān)于胎兒如何向胎盤發(fā)出其營養(yǎng)需求信號以及胎盤如何傳遞營養(yǎng)的功能性遺傳研究還是個空白。

在這項新研究中，研究人員使用了基因工程小鼠來模擬不同的發(fā)育條件，探索了這一過程中的不同機制。由于小鼠的生理和生物學(xué)與人類有許多相似之處，因此，這些發(fā)現(xiàn)可以填補長期以來的知識空白。

研究人員通過小鼠胚胎、內(nèi)皮細胞、造血細胞和滋養(yǎng)層特異性基因操作證明一種關(guān)鍵信號促進了胎盤內(nèi)的血管生長。這種信號也會導(dǎo)致胎盤的其他細胞發(fā)生變化，以使母體更多的營養(yǎng)物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)。

該論文的第一作者、Ionel Sandovici 博士表示，當(dāng)胎兒在子宮內(nèi)生長時，它需要從媽媽那里獲取食物，胎盤中的血管健康對幫助其獲得所需的適量營養(yǎng)物質(zhì)至關(guān)重要。

因此，胎兒與胎盤溝通正常，血管就可以正常發(fā)育擴張；而當(dāng)這種溝通中斷時，血管就不能正常發(fā)育，胎兒就難以獲取所需的營養(yǎng)物質(zhì)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)發(fā)育不良。

研究人員發(fā)現(xiàn)，胎鼠會發(fā)送一種名為胰島素樣生長因子2（IGF2）的信號，通過臍帶到達胎盤。在人類中，臍帶中IGF2的水平在妊娠29周到足月之間逐漸增加。

已知IGF2過量與生長過度相關(guān)；而IGF2不足則與發(fā)育不良相關(guān)。太大或太小的胎兒在出生時更有可能遭受痛苦甚至死亡，而且成年后患糖尿病和心臟病的風(fēng)險也更高。

此前的研究已證實IGF2還能促進產(chǎn)生它的器官的發(fā)育生長。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)IGF2就像一種傳統(tǒng)的激素一樣，由胎兒產(chǎn)生，再進入胎兒的循環(huán)系統(tǒng)，通過臍帶到達胎盤并在那里發(fā)揮作用。 這項研究特別有趣的一點是，研究人員發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)的“宮斗大戲”。 在小鼠中，胎盤血管對IGF2的反應(yīng)由另一種稱為IGF2R的蛋白質(zhì)介導(dǎo)。這兩個產(chǎn)生IGF2和IGF2R的基因是一種印跡基因，基因上的分子開關(guān)通過這個過程來識別它們的親本來源，以打開或關(guān)閉基因。IGF2的作用受到IGF2R的拮抗調(diào)節(jié)。 在這種情況下，只有從父親那里繼承來的IGF2能被激活；而只有從母親那里繼承來的IGF2R能被激活。  

研究人員表示，關(guān)于印記基因的一種理論是，父系表達的基因是貪婪和自私的。它們只想從母體獲取盡可能多的資源；而母系表達的基因則是平衡這些需求的對策。 該研究通訊作者、劍橋大學(xué)生理學(xué)家 Miguel Constancia 表示，在這項研究中，父系基因驅(qū)動胎兒對更大血管和更多營養(yǎng)的需求，而母系基因則試圖控制著營養(yǎng)供應(yīng)的量。這就如同一場拔河比賽，這也是基因組水平上的性別之爭。 

總的來說，這項新研究揭示了印跡IGF2-IGF2R軸是控制妊娠晚期胎盤血管束擴張的關(guān)鍵途徑，以及它們在匹配胎盤發(fā)育和胎兒生長方面的直接作用。該研究將有助于設(shè)計測量胎兒IGF2水平的新方法，并找到使用藥物使這些水平正?；虼龠M胎盤血管系統(tǒng)正常發(fā)育的方法。 

論文鏈接 ： https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(21)00994-1

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