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Gut：巨噬細(xì)胞在肝纖維化的關(guān)鍵作用

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年09月07日 14:39

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卵泡抑素樣蛋白 1 (FSTL1) 被廣泛認(rèn)為是一種分泌性糖蛋白，但其在肝纖維化期間調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥的作用尚未得到證實(shí)。

2022年2月9日，南京醫(yī)科大學(xué)呂凌，成峰及饒建華共同通訊在Gut （IF=23）在線發(fā)表題為“FSTL1 promotes liver fibrosis by reprogramming macrophage function through modulating the intracellular function of PKM2 ”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)FSTL1 表達(dá)在人和小鼠纖維化肝臟的巨噬細(xì)胞中顯著升高。骨髓特異性 FSTL1 缺乏有效地減緩了肝纖維化的進(jìn)展。在 FSTL1M-KO 小鼠中，肝纖維化期間形成的微環(huán)境顯示出相對(duì)較少的炎癥，這可以通過單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)減弱和促炎因子的表達(dá)減少來證明。FSTL1M-KO 巨噬細(xì)胞在體內(nèi)和體外表現(xiàn)出抑制的促炎性 M1 極化和核因子 kappa B 通路激活。此外，這項(xiàng)研究表明，通過其 FK 結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)STL1 直接與丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 結(jié)合。有趣的是，F(xiàn)STL1 促進(jìn) PKM2 磷酸化和核轉(zhuǎn)位，減少 PKM2 泛素化以增強(qiáng) PKM2 依賴性糖酵解并增加 M1 極化。PKM2 (DASA-58) 的藥理激活部分抵消了 FSTL1 介導(dǎo)的糖酵解和炎癥。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞 FSTL1 基于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi) PKM2 重編程功能，通過誘導(dǎo) M1 極化和炎癥來促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。

肝纖維化是慢性肝病最常見的后果，每年在全世界造成超過 100 萬人死亡。晚期肝纖維化，尤其是其終末期肝硬化，通常被認(rèn)為是一種無法治愈的疾病，肝移植是唯一和確定的治療選擇。各種病因，如病毒性肝炎、酗酒、膽汁淤積或最近發(fā)現(xiàn)的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，可導(dǎo)致慢性肝損傷和隨后的肝纖維化。然而，這種精確調(diào)節(jié)的機(jī)制存在問題且無法控制，尤其是當(dāng)肝損傷持續(xù)存在時(shí)。

目前，肝纖維化被廣泛認(rèn)為是一種動(dòng)態(tài)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由持續(xù)和過度激活的肝臟炎癥引起，無論病因如何，肝臟炎癥都是響應(yīng)于重復(fù)性或慢性肝細(xì)胞損傷而發(fā)展的。不受控制的慢性炎癥是將自限性組織修復(fù)過程轉(zhuǎn)化為促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展的惡性循環(huán)的不可忽視的驅(qū)動(dòng)力。

免疫細(xì)胞，尤其是肝臟中的Kupffer細(xì)胞和募集的巨噬細(xì)胞，已被確定為肝臟炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是肝纖維化進(jìn)展或消退的關(guān)鍵。受損肝細(xì)胞釋放危險(xiǎn)相關(guān)分子模式 (DAMP) 以激活Kupffer細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞?；罨木奘杉?xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，直接損傷肝實(shí)質(zhì)

據(jù)報(bào)道，肝巨噬細(xì)胞通過以核因子 kappa B (NF-κB) 依賴性方式增加活化 HSC 的存活率來促進(jìn)肝纖維化。此外，巨噬細(xì)胞衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)-β 已被認(rèn)為是啟動(dòng) HSC 活化的關(guān)鍵分子。此外，一些研究表明，Toll 樣受體 (TLR)-4 和 TLR-9 信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥和纖維化因子之間的串?dāng)_。因此，更深入地了解巨噬細(xì)胞協(xié)調(diào)的慢性肝臟炎癥所涉及的潛在機(jī)制可以提供有價(jià)值的信息，有助于阻止和有效逆轉(zhuǎn)正在進(jìn)行的肝纖維化。

卵泡抑素樣蛋白 1 (FSTL1) 被廣泛認(rèn)為是一種在許多疾病中具有調(diào)節(jié)功能的分泌糖蛋白，并且在胚胎發(fā)生過程中是必不可少的。FSTL1 缺陷小鼠因呼吸衰竭而在出生后死亡。除了在胚胎發(fā)育中觀察到的調(diào)節(jié)功能外，F(xiàn)STL1 在炎癥中的作用在過去十年中也得到了廣泛的研究。然而，F(xiàn)STL1 是否發(fā)揮促炎作用仍有爭(zhēng)議。

FSTL1 被廣泛認(rèn)為是肝臟內(nèi)外的纖維化促進(jìn)蛋白，但以前的研究主要集中在 FSTL1 在成纖維細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞中的促纖維化功能，而不是在巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中的促纖維化功能。丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 直接參與與癌癥和炎癥反應(yīng)相關(guān)的代謝重編程（有氧糖酵解）。重要的是，PKM2 已被證明可以控制炎癥中的巨噬細(xì)胞代謝重塑。PKM2 與缺氧誘導(dǎo)因子 1α (HIF-1α) 相互作用，并激活巨噬細(xì)胞有氧糖酵解所必需的酶的 HIF-1α 依賴性轉(zhuǎn)錄。

在此，該研究旨在描述巨噬細(xì)胞 FSTL1 在肝纖維化過程中的作用和機(jī)制。首先，在肝纖維化/肝硬化患者和小鼠中評(píng)估巨噬細(xì)胞 FSTL1 的表達(dá)。其次，該研究創(chuàng)建了骨髓特異性 FSTL1 敲除 (FSTL1M-KO) 小鼠，以研究巨噬細(xì)胞 FSTL1 在不同肝纖維化小鼠模型中的功能。第三，在體內(nèi)和體外徹底分析了 FSTL1 對(duì)巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥的功能作用和潛在機(jī)制。

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該研究發(fā)現(xiàn)FSTL1 表達(dá)在人和小鼠纖維化肝臟的巨噬細(xì)胞中顯著升高。骨髓特異性 FSTL1 缺乏有效地減緩了肝纖維化的進(jìn)展。在 FSTL1M-KO 小鼠中，肝纖維化期間形成的微環(huán)境顯示出相對(duì)較少的炎癥，這可以通過單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)減弱和促炎因子的表達(dá)減少來證明。

FSTL1M-KO 巨噬細(xì)胞在體內(nèi)和體外表現(xiàn)出抑制的促炎性 M1 極化和核因子 kappa B 通路激活。此外，這項(xiàng)研究表明，通過其 FK 結(jié)構(gòu)域，F(xiàn)STL1 直接與丙酮酸激酶 M2 (PKM2) 結(jié)合。有趣的是，F(xiàn)STL1 促進(jìn) PKM2 磷酸化和核轉(zhuǎn)位，減少 PKM2 泛素化以增強(qiáng) PKM2 依賴性糖酵解并增加 M1 極化。PKM2 (DASA-58) 的藥理激活部分抵消了 FSTL1 介導(dǎo)的糖酵解和炎癥?？傊?，該研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞 FSTL1 基于巨噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi) PKM2 重編程功能，通過誘導(dǎo) M1 極化和炎癥來促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

Rao J, Wang H, Ni M, et alFSTL1 promotes liver fibrosis by reprogramming macrophage function through modulating the intracellular function of PKM2Gut Published Online First: 09 February 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325150

來源：iNature

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關(guān)鍵詞:

FSTL1,巨噬細(xì)胞,肝纖維化,PKM2,Gut,糖酵解,炎癥,因子,肝臟,小鼠,M1

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