在人體的微妙世界里，成纖維細(xì)胞如同一支勤勞的修復(fù)隊伍，隨時待命以應(yīng)對各種組織損傷。它們默默無聞，卻至關(guān)重要，是維系組織結(jié)構(gòu)和功能完整性的關(guān)鍵力量。然而，當(dāng)損傷信號響起，成纖維細(xì)胞迅速響應(yīng)，激活成為肌成纖維細(xì)胞，這一轉(zhuǎn)變對于急性傷口的修復(fù)至關(guān)重要。但若激活過度或持續(xù)不消，卻可能走向另一極端——導(dǎo)致組織纖維化，影響器官的正常功能。

這篇文章主要探討了正常組織修復(fù)和纖維化過程中，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的激活機(jī)制，包括其功能、表型、激活過程以及相關(guān)的信號通路等，為治療纖維化相關(guān)疾病提供了潛在的策略。以下是文章的核心內(nèi)容概述：

1. 引言：

成纖維細(xì)胞的定義與發(fā)現(xiàn)歷史：由Rudolph Virchow于1858年首次描述，Theodor Schwann和Hermann Liebert也對其進(jìn)行了相關(guān)研究，Ernst Ziegler在1885年正式命名為“成纖維細(xì)胞”。   成纖維細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞的關(guān)系：成纖維細(xì)胞在組織損傷時可激活為肌成纖維細(xì)胞，短暫激活有助于修復(fù)急性組織損傷，而持續(xù)激活則導(dǎo)致器官瘢痕形成（纖維化），解決肌成纖維細(xì)胞在纖維化中持續(xù)存在的難題是纖維化研究的關(guān)鍵。   

研究重點：機(jī)械（組織硬度和應(yīng)變）和生化（生長因子和ECM配體）環(huán)境對成纖維細(xì)胞激活、功能和存活的影響，以及持續(xù)暴露于這些因素導(dǎo)致的表觀遺傳記憶使短暫的肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)的肌成纖維細(xì)胞的機(jī)制，還介紹了干擾相關(guān)信號識別和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的治療策略。

圖 1：正常和病理組織修復(fù)中的肌成纖維細(xì)胞活化狀態(tài)

2. 成纖維細(xì)胞的功能和表型：

成纖維細(xì)胞的異質(zhì)性：包括多種細(xì)胞類型，如脂肪細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、多能間充質(zhì)基質(zhì)或干細(xì)胞以及真正的成纖維細(xì)胞等都可在急性組織損傷后激活為肌成纖維細(xì)胞。   成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志物：成纖維細(xì)胞通常表達(dá)I型膠原蛋白和血小板衍生生長因子受體 - α（PDGFRα）等，肌成纖維細(xì)胞的標(biāo)志物包括α - 平滑肌肌動蛋白（αSMA）、整合素α11β1、鈣黏蛋白11、血小板衍生生長因子受體 - β（PDGFRβ）、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如ED - A纖連蛋白、骨膜素、肌腱蛋白C、潛伏轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白1、CCN2和CTHRC1等），但這些標(biāo)志物并非肌成纖維細(xì)胞所特有。   肌成纖維細(xì)胞的特征：能夠施加收縮力是肌成纖維細(xì)胞的特征，其收縮功能由細(xì)胞骨架中的肌動蛋白 - 肌球蛋白束實現(xiàn)。肌成纖維細(xì)胞的激活狀態(tài)包括原肌成纖維細(xì)胞和高度收縮的肌成纖維細(xì)胞，它們的形成與多種細(xì)胞因子、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)分子的信號調(diào)節(jié)有關(guān)。

3. 肌成纖維細(xì)胞的激活：

生化信號調(diào)節(jié)：轉(zhuǎn)化生長因子 - β1（TGFβ1）是誘導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞激活的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，其他TGFβ家族成員、多種細(xì)胞因子和受體也參與調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞的激活。   機(jī)械肌成纖維細(xì)胞激活：許多組織損傷和纖維化的細(xì)胞或組織培養(yǎng)及動物實驗?zāi)Ｐ突诩〕衫w維細(xì)胞的機(jī)械應(yīng)力激活，傷口和纖維化ECM的“硬度”是肌成纖維細(xì)胞激活的主要驅(qū)動力，ECM硬度的變化是成纖維細(xì)胞感知修復(fù)進(jìn)展并調(diào)整其活動和激活狀態(tài)的關(guān)鍵信號。   （肌）成纖維細(xì)胞機(jī)械感知機(jī)制：成纖維細(xì)胞通過整合素、盤狀蛋白結(jié)構(gòu)域受體、G蛋白偶聯(lián)受體和牽張激活離子通道等細(xì)胞表面受體感知來自細(xì)胞外環(huán)境的機(jī)械信號，并通過這些受體激活機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)信號通路，最終調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的激活狀態(tài)。   肌成纖維細(xì)胞機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制：肌成纖維細(xì)胞的收縮主要由肌球蛋白輕鏈（MLC）激酶和RhoA - ROCK信號通路調(diào)節(jié)，YAP、TAZ和MRTFA等轉(zhuǎn)錄因子也參與調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞的激活和基因表達(dá)。

圖 2：調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞激活的信號通路

4. 肌成纖維細(xì)胞的命運和記憶：

機(jī)械記憶促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的持久性：肺成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞在病理生理硬度和軟度的培養(yǎng)底物上長時間或“啟動”暴露會留下肌成纖維細(xì)胞激活狀態(tài)的印記，即使切換到不同的機(jī)械環(huán)境，這種印記仍會持續(xù)。機(jī)械記憶與細(xì)胞核力學(xué)、染色質(zhì)凝聚和組蛋白修飾有關(guān)，并且可以通過DNA甲基化等表觀遺傳修飾來調(diào)節(jié)肌成纖維細(xì)胞的持久性。   

圖 3：核機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和肌成纖維細(xì)胞記憶

表觀遺傳控制肌成纖維細(xì)胞的持久性：組蛋白乙?；?、甲基化和DNA甲基化等表觀遺傳機(jī)制通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)密度和基因表達(dá)來控制肌成纖維細(xì)胞的持久性，這些修飾可以影響纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)或抑制肌成纖維細(xì)胞的激活和纖維化的發(fā)展。

5. 結(jié)論和展望：

治療干預(yù)的潛在靶點：肌成纖維細(xì)胞激活的生物學(xué)機(jī)制涉及的機(jī)制和因素為治療干預(yù)提供了潛在靶點，如ECM交聯(lián)酶、收縮介質(zhì)和特定整合素等，一些概念性靶點已進(jìn)入臨床試驗。   

多細(xì)胞協(xié)同作用：肌成纖維細(xì)胞在生理和病理組織修復(fù)過程中并非單獨行動，而是與多種其他細(xì)胞類型協(xié)同作用，如與巨噬細(xì)胞的相互作用在組織修復(fù)和纖維化中起著重要作用，未來的研究需要考慮疾病狀態(tài)的時空背景，而不僅僅是針對單一細(xì)胞類型進(jìn)行治療。

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網(wǎng)址: Nature:肌成纖維細(xì)胞在組織修復(fù),纖維化中的控機(jī)制 http://m.u1s5d6.cn/newsview1631272.html