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身體的白天和夜晚：“腦鐘”，晝夜循環(huán)代謝節(jié)律的指揮家

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年08月15日 23:18

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作者：Lily

導(dǎo)讀：晝夜往復(fù)交替，地球上大部分生命都依照24小時的環(huán)境周期作息。此周期已通過遺傳的方式被編碼于所有哺乳動物器官中——即分子時鐘（molecular clocks）。這些分子時鐘相互交流，用以控制晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)；進而，哺乳動物體內(nèi)新陳代謝的時間性協(xié)調(diào)將能夠介導(dǎo)組織間通訊（inter-tissue communication）。

近日，一項發(fā)表于Science Advances期刊的新研究向我們描述了不同器官的分子時鐘是如何協(xié)同控制系統(tǒng)性代謝節(jié)律的。該研究是由美國加利福尼亞大學(xué)Paul Petrus教授以及一支跨學(xué)科研究團隊共同完成，研究人員來自表觀遺傳學(xué)及代謝、健康科學(xué)、計算機科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。

分子時鐘如何協(xié)同控制系統(tǒng)性代謝節(jié)律，一直未被深入研究。該團隊研究了小鼠中帶有時鐘基因Bmal1組織特異性表達的血清代謝組。實驗結(jié)果表明，中央時鐘（central clock）通過行為來調(diào)節(jié)代謝節(jié)律；實驗結(jié)果也強調(diào)了各組織間的晝夜節(jié)律聯(lián)系，凸顯了中央時鐘（用于控制信號傳導(dǎo)）的重要地位。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2896

與地球周期同步

地球圍繞自己的軸線以24小時為周期旋轉(zhuǎn)；而地球上的生命體已將這種進化特征改編為遺傳編碼的分子時鐘（稱為核心時鐘機制，core clock machinery）。哺乳動物體內(nèi)的每個器官都有一個分子時鐘，它們可以合作調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)。

各器官基于代謝波動來互相交流，這些代謝波動考慮了各組織的供求關(guān)系。在這項研究中，Petrus教授和團隊成員探索了特定組織的分子時鐘是如何調(diào)節(jié)系統(tǒng)性代謝。他們分析了局部時鐘（local clocks）在驅(qū)動特定組織間新陳代謝時間性協(xié)同（temporal metabolic coherence）方面的作用——這些組織包括血清、肝臟和肌肉等；該新陳代謝時間性協(xié)同過程耗時可長達24小時，以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)。

代謝節(jié)律與核心時鐘機制有關(guān)——核心時鐘機制包含了一個24小時同步的轉(zhuǎn)錄翻譯反饋回路。為了研究核心時鐘機制，研究者探索了基因敲除動物模型中Bmal1基因時間特異性表達：研究者敲低了他們所感興趣的基因，以期理解特定分子機制對核心時鐘、代謝調(diào)節(jié)的影響。

關(guān)于此研究

在實驗過程中，研究人員在24小時的晝夜周期內(nèi)每四小時對小鼠實施安樂死，并從所有小鼠隊列中收集血清。他們通過液相色譜-質(zhì)譜（LC / MS）對小鼠血清進行全代謝組分析。通過對循環(huán)代謝物的觀測，研究者在野生型（也稱為“正常型”）小鼠隊列中，發(fā)現(xiàn)了顯著的晝夜節(jié)律振蕩；但被敲除了Bmal1基因的小鼠卻失去了這些代謝節(jié)律性——但半胱氨酸-S-硫酸鹽（cysteine-S-sulfate）除外。

上述結(jié)果證實了Bimal1表達對循環(huán)代謝物振蕩的重要性；也再次確認了：僅靠孤立的局部外周時鐘（local peripheral clocks in isolation），是不足以驅(qū)動大部分晝夜節(jié)律代謝輸出物進入循環(huán)系統(tǒng)的。這也進一步表明，大多數(shù)循環(huán)代謝物是依賴于其他組織的分子時鐘（即組織分子時鐘間的通訊協(xié)同）來進行節(jié)律性循環(huán)。

腦鐘

代謝節(jié)律通常依靠食物攝入、體內(nèi)能量儲存來維持。因此，節(jié)律性進食對全身代謝振蕩起著決定性作用。行為節(jié)律（behavioral rhythms）通常由位于視交叉上核的中心時鐘調(diào)節(jié)——中央晝夜節(jié)律起搏點位于該中心時鐘內(nèi)，并高度表達Syt10基因。

研究者將持小鼠續(xù)置于黑暗之中，并將其表達Syt10的神經(jīng)元進行Bmal1敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這使得小鼠出現(xiàn)了心律失常行為。經(jīng)過進一步的實驗，研究小組修復(fù)了Syt10神經(jīng)元中的Bmal1表達，以期了解該修復(fù)過程是否恢復(fù)了關(guān)于代謝、進食行為、自主活動量等方面的行為節(jié)律。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，被恢復(fù)了Bmal1表達的小鼠，其體重獲得了部分挽救——包括總活動量、食物攝取、肥胖等方面。關(guān)于行為及代謝的晝夜節(jié)律也部分獲得恢復(fù)。這種部分恢復(fù)表明，行為節(jié)律的完全恢復(fù)還需要大腦其他類型細胞中分子時鐘的參與。

研究數(shù)據(jù)還表明，中央時鐘對驅(qū)動大多數(shù)晝夜循環(huán)代謝節(jié)律而言至關(guān)重要——其相位和振幅則需要其他分子時鐘來進行額外調(diào)節(jié)。

新陳代謝與核心時鐘

通過超過24小時的RNA測序，研究者進一步探索了在沒有外周時鐘（peripheral clocks）參與的情況下，中央時鐘能以何種程度來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄振蕩（transcriptional oscillations）。他們發(fā)現(xiàn)，某些調(diào)節(jié)機制似乎通過全身性代謝來實現(xiàn)，并獨立于核心時鐘機制之外。

研究者進一步展示了葡萄糖代謝對于晝夜節(jié)律系統(tǒng)的依賴性——而全身性葡萄糖穩(wěn)態(tài)則調(diào)節(jié)著多個器官中的分子時鐘。研究結(jié)果強調(diào)了調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要性，甚至也為倒班性質(zhì)工作與糖尿病發(fā)生之間的關(guān)系提供了相關(guān)證據(jù)。

該團隊還研究了中央時鐘調(diào)節(jié)全身代謝的過程。結(jié)果顯示，節(jié)律性喂養(yǎng)的建立，可以使得超過56%的Bmal1基因敲除小鼠恢復(fù)自身循環(huán)代謝節(jié)律。

展望

通過這種方式，Petrus教授及其同事剖析了晝夜節(jié)律器官間交流的復(fù)雜機制，展示了中央時鐘是如何通過調(diào)節(jié)“進食-禁食”節(jié)律，從而在很大程度上驅(qū)動全身性節(jié)律。

此研究工作強調(diào)，食物是一項主要的同步因素（synchronizing factor）——作為中央晝夜節(jié)律重要的起搏點，視交叉上核的作用有賴于食物的攝取節(jié)律。研究也展示了中央核心時鐘（central core clock）是全身性代謝節(jié)律的驅(qū)動者。在未來，研究工作將聚焦外周時鐘與代謝節(jié)律之間的關(guān)系，以期應(yīng)用于晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)的臨床治療。

參考資料：

https://phys.org/news/2022-07-central-core-clock-machinery-majority.html

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

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