卵巢過(guò)度刺激綜合征 (ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) 是輔助生殖促排卵技術(shù)的主要并發(fā)癥之一，是一種人體對(duì)促排卵藥物產(chǎn)生的過(guò)度反應(yīng)而引起的一系列臨床癥狀的醫(yī)源性疾病，以雙側(cè)卵巢多個(gè)卵泡發(fā)育、卵巢增大、毛細(xì)血管通透性增加、體液和蛋白外滲入人體第三間隙為特征。

近年來(lái)隨著輔助生殖技術(shù)的迅速發(fā)展，在接受促排卵治療的患者中，OHSS 的發(fā)生呈上升趨勢(shì)，總體發(fā)生率約為 20%， 重度 OHSS 可危及患者生命，因此臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該對(duì) OHSS 的預(yù)防和診治愈加重視。

病因

OHSS 相關(guān)的高危因素主要有：

1.年齡與體重指數(shù)：年輕女性卵巢 Gn 受體數(shù)目較多且對(duì) Gn 更敏感。體重指數(shù) (BMI) 減小與 OHSS 的發(fā)生呈正相關(guān)。

2.高敏卵巢：即卵巢對(duì)促排卵藥物高度敏感，常見(jiàn)于多囊卵巢患者及年輕 (年齡＜35 歲) 瘦小者。

3.基礎(chǔ)卵巢體積、基礎(chǔ)卵泡數(shù)目、獲卵數(shù)：基礎(chǔ)卵巢體積大，基礎(chǔ)卵泡數(shù)目多，獲卵數(shù)多等因素均與 OHSS 的發(fā)生呈正相關(guān)。

4.卵巢對(duì) Gn 刺激的反應(yīng)：E2 水平的升高是卵巢受 FSH 作用的結(jié)果，也是 OHSS 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

5.PCOS 患者：其內(nèi)源性 LH/FSH 比值偏高的內(nèi)分泌特點(diǎn)及卵巢多發(fā)性原始卵泡的結(jié)構(gòu)特性，使其對(duì)外源性 Gn 刺激更為敏感。

6.控制性超促排卵 (COH) 藥物的種類、劑量和時(shí)間：HMG 或 FSH 應(yīng)用時(shí)有較高 OHSS 發(fā)生率，其促發(fā) OHSS 發(fā)生的可能性大小排序?yàn)椋篐MG＞FSH＞CC。

7.GnRH 激動(dòng)劑與 GnRH 抑制劑的應(yīng)用。

8.應(yīng)用 HCG 誘發(fā)排卵：使用 HCG 誘發(fā)排卵和妊娠后支持黃體功能，由于外源性 HCG 及內(nèi)源性 HCG 的雙重素源，使 HCG 總水平增高，從而誘發(fā)重度 OHSS 發(fā)生率增加。

9.既往有 OHSS 病史者。

發(fā)病機(jī)制

OHSS 發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān)：

1.腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的活化。外源性或內(nèi)源性的 HCG 均可使血液及卵泡液中的腎素原增加，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ生成增加，影響血管生成，并增加毛細(xì)血管的通透性。

2.細(xì)胞因子水平異常。促排卵可使淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌更多的細(xì)胞因子，包括 TNF-α和 IL-1、2、6、8。加之某些炎癥介質(zhì)的增加，如組織胺、五羥色胺。這些細(xì)胞因子能夠使毛細(xì)血管損害，毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。

3.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 水平異常。VEGF 是異致 OHSS 血管通透性增加的主要因素。

4.前列腺素。雌激素和 HCG 可活化花生四烯酸轉(zhuǎn)變成前列腺素所需要的環(huán)氧化酶，二者共同促進(jìn)前列腺素的分泌，使組織胺產(chǎn)生增加，從而使毛細(xì)血管通透性增加。

5.血液纖溶系統(tǒng)活化。活化后可引起動(dòng)脈擴(kuò)張、小靜脈收縮、外周血滯留、血管通透性升高。

病理生理

OHSS 主要病理生理變化為卵巢增大和血管通透性增加。卵巢增大主要表現(xiàn)為雙側(cè)卵巢多發(fā)性卵泡及黃體囊腫伴間質(zhì)水腫。血管通透性增加主要表現(xiàn)體液大量外滲并繼發(fā)一系列的改變，導(dǎo)致水腫、胸水、腹水；血液濃縮、有效血容量降低；血液呈高凝狀態(tài)；腎灌注量減少、導(dǎo)致尿量減少甚至無(wú)尿；同時(shí)可伴水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。

圖 1. OHSS 發(fā)病機(jī)制圖

臨床表現(xiàn)

OHSS 主要臨床表現(xiàn)為胃腸道不適、腹脹、呼吸困難、少尿等，患者雙側(cè)卵巢增大，嚴(yán)重者心肺功能降低，肝腎功能受損，胸水、腹水、甚至心包積液，成人呼吸窘迫綜合癥，血管栓塞，甚至多臟器衰竭。一般可將 OHSS 分為輕、中 (發(fā)生率為 3%～6%)、重三度 (發(fā)生率為 0.1%～2%)。

1.輕度：癥狀和體征多見(jiàn)于注射 HCG 后的 3～7 天出現(xiàn)，表現(xiàn)為胃脹、食欲差、下腹不適、沉重感或輕微下腹痛。B 超檢查卵巢增大，直徑 ≤ 5 cm。

2.中度：有明顯下腹脹痛，可有惡心、嘔吐、口渴，偶伴腹瀉，腹圍增大，明顯腹水，少量胸水，體重增加 ≥ 3 kg。B 超檢查卵巢增大，直徑在 5～12 cm。

3.重度：中度癥狀基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹水伴或不伴胸水、呼吸困難、血液濃縮，電解質(zhì)紊亂，高凝狀態(tài)，肝腎功能受損，體重增加 ≥ 4.5 kg。B 超檢查卵巢增大，直徑大于 12 cm。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和輔助檢查

1.OHSS 患者應(yīng)作全血細(xì)胞分析、肝腎功能檢查、水電解質(zhì)測(cè)定、雌二醇水平測(cè)定等監(jiān)測(cè)。

2.重度 OHSS 可出現(xiàn)肝功能不全 (表現(xiàn)為肝細(xì)胞損害) 和膽汁淤積，堿性磷酸酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酸激酶增高，通常于 1 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。

3.超聲檢查可見(jiàn)卵巢增大、卵泡黃素囊腫。同時(shí)可見(jiàn)腹腔積液、胸腔積液或心包積液。

4.部分患者肝活檢可見(jiàn)肝脂肪變性，Kuffer 細(xì)胞增生。腹水屬滲出液，含較高濃度的蛋白質(zhì)。

診斷

1.根據(jù)患者病史和臨床表現(xiàn)：體重增加、腹部不適、下腹稍腫脹、惡心及嘔吐等。

2.B 超顯示卵巢增大伴多個(gè)黃體，可見(jiàn)腹腔胸腔積液。

3.血細(xì)胞容積和白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，低鈉、低蛋白血癥。重度 OHSS 可出現(xiàn)肝功能不全和膽汁淤積。

4.對(duì)懷疑為 OHSS 者應(yīng)作全血細(xì)胞分析、肝腎功能檢查、水電解質(zhì)測(cè)定、體重測(cè)量、E2 水平測(cè)定等。

治療

OHSS 是一種自限性疾病，若沒(méi)有妊娠，其病程約 14 天；未妊娠患者隨著月經(jīng)來(lái)潮病情好轉(zhuǎn)，妊娠患者早孕期病情加重。

1.輕度 OHSS 在促排卵過(guò)程中不可避免，患者一般無(wú)過(guò)多不適，故無(wú)需特殊處理，多數(shù)患者可在 1 周內(nèi)恢復(fù)，囑咐患者多飲水，高蛋白飲食，注意休息避免劇烈活動(dòng)以防止增大的卵巢發(fā)生扭轉(zhuǎn)和囊內(nèi)出血，指導(dǎo)患者自我監(jiān)護(hù)。

2.中度 OHSS 可在門(mén)診觀察休息，治療以休息和補(bǔ)液為主，囑患者多飲水。同時(shí)每日檢測(cè)體重與 24 h 尿量，尿量不應(yīng)少于 1000 ml/d，維持在 2000 ml/d 以上最佳。病情完全緩解要到下次月經(jīng)后，當(dāng)紅細(xì)胞壓積達(dá)到 0.45 時(shí)應(yīng)住院治療。妊娠后 OHSS 病程較長(zhǎng)、病情較嚴(yán)重，可持續(xù)達(dá) 2～3 個(gè)月。

3.重度 OHSS 者應(yīng)立即入院治療。

(1) 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)：每天記錄體重、腹圍及 24 h 出入水量，每日或隔日檢測(cè)血常規(guī)、紅細(xì)胞壓積、凝血狀態(tài)、尿滲透壓；每周檢測(cè)電解質(zhì)、肝腎功能。B 超監(jiān)測(cè)卵巢大小、形態(tài)及胸腹水變化情況，以了解治療效果。

 (2) 支持治療：給予高蛋白飲食，鼓勵(lì)飲水，臥床休息。糾正血容量和血液濃縮是治療 OHSS 的關(guān)健，晶體補(bǔ)液不能維持體液平衡時(shí)，應(yīng)選用白蛋白 (50%) 或其它血漿成分維持血漿膠體滲透壓，阻止血管內(nèi)液體外漏?？蛇x用低分子右旋糖酐擴(kuò)容治療及改善微循環(huán)，提高腎臟血供灌注。根據(jù)病情每日輸入低右旋糖酐 500～1000 ml，進(jìn)食少的患者適當(dāng)補(bǔ)充 5%GS，白蛋白每日 50～100 ml 靜滴。少尿時(shí)可加用小劑量多巴胺 40 mg/d 靜滴，用以擴(kuò)張腎靜脈和增加腎血流量，而不影響血壓和心率。

(3) 穿刺引流胸腹水：腹脹明顯 (超聲下腹水＞5 cm) 可在超聲指導(dǎo)下行腹穿或胸穿引流，以緩解腹脹、改善呼吸、增加尿量、降低血尿素氮水平，其作用明顯優(yōu)于輸液治療。一次引流一般為 1000～2000 ml。

(4) OHSS 血栓形成并不多見(jiàn)，有異常表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)鼓勵(lì)病人活動(dòng)下肢，必要時(shí)使用肝素 (5000IU/bid) 預(yù)防。

(5) 應(yīng)警惕卵巢蒂扭轉(zhuǎn)、卵巢黃體血腫破裂，如有這方面的征兆，應(yīng)及時(shí)行剖腹探查術(shù)。

(6) 對(duì)嚴(yán)重少尿、無(wú)尿、高氮質(zhì)血癥、急性腎功能衰竭、嚴(yán)重胸水、腹水、電解質(zhì)紊亂者可行血液透析。慎用利尿劑，由于 OHSS 的少尿主要因腎灌注量不足引起，如在血容量末糾正前使用利尿劑，反而加重血液濃縮，導(dǎo)致血栓形成。 

4.對(duì)于妊娠合并 OHSS 處理：

(1) 黃體支持處理，避免使用 HCG。

(2) 多胎妊娠必要時(shí)應(yīng)及時(shí)減胎。

(3) 妊娠加重 OHSS 癥狀，且病程延長(zhǎng)，對(duì)極嚴(yán)重的 OHSS 患者，經(jīng)上述積極治療仍不能緩解癥狀和恢復(fù)重要器官的功能時(shí)，應(yīng)采用人工流產(chǎn)終止妊娠。

OHSS 的并發(fā)癥

1.血管并發(fā)癥：重度 OHSS 患者尤其需要警惕血栓形成，應(yīng)鼓勵(lì)患者翻身、活動(dòng)四肢、按摩雙腿、服用腸溶阿司匹林片等措施預(yù)防，嚴(yán)重者需要抗凝治療。血栓形成的治療方法包括：抗凝、溶栓、終止妊娠等。

2.肝功能異常：25%～40% 的 OHSS 患者有肝功能異常，并可持續(xù) 2 個(gè)月以上。對(duì)重癥 OHSS 患者應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常，注意護(hù)肝治療，以防止發(fā)生肝功能衰竭。

3.呼吸道并發(fā)癥：呼吸困難和呼吸急促是最常見(jiàn)的呼吸道臨床表現(xiàn)。應(yīng)行動(dòng)脈血?dú)獗O(jiān)測(cè)、穿刺引流胸水、保持氣道通暢、輔助通氣、持續(xù)吸氧，以及給予糖皮質(zhì)激素減少毛細(xì)血管滲出，減輕肺水腫，改善呼吸功能，同時(shí)注意應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。

4.腎功能障礙：嚴(yán)重 OHSS 伴少尿者，可在補(bǔ)充血容量的前提下，可靜脈給予多巴胺擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量。若在血容量未糾正前使用利尿劑，反而加重血液濃縮，引起血栓形成，故慎用或禁用利尿劑。一旦發(fā)生腎功能衰竭，應(yīng)盡早行血液透析治療。

5.卵巢扭轉(zhuǎn)：正常大小的卵巢發(fā)生扭轉(zhuǎn)罕見(jiàn)，OHSS 患者卵巢體積增大，重量增加，扭轉(zhuǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。卵巢扭轉(zhuǎn)輕度患者可改變體位，待卵巢自然復(fù)位。重度患者首選手術(shù)治療。

預(yù)防

準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)和積極的預(yù)防對(duì)避免 OHSS 的發(fā)生非常重要，目前預(yù)防措施主要包括及時(shí)識(shí)別危險(xiǎn)因素，應(yīng)用個(gè)體化促排卵方案，嚴(yán)密監(jiān)護(hù)卵巢的反應(yīng)性，及時(shí)調(diào)整 Gn 用量。

1.排卵障礙誘發(fā)排卵時(shí)，首選克羅米芬，克羅米芬抵抗才使用促性腺激素。

2.控制性超排卵 (COH) 時(shí)注意識(shí)別高危人群，如年齡較輕、體形瘦小、有 PCOS 表現(xiàn)的患者。對(duì)存在高危因素的患者應(yīng)當(dāng)減少 Gn 的初始用量，在促排卵治療中增加劑量需要小心謹(jǐn)慎。

3.PCOS 是 OHSS 的高危因素。PCOS 患者卵泡過(guò)多、激素水平高、反應(yīng)敏感，最容易發(fā)生 OHSS。重度 OHSS 者在使用 HCG 前的卵巢體積顯著大于無(wú) OHSS 者，卵泡超聲評(píng)分法可預(yù)測(cè) OHSS 的發(fā)生。評(píng)分方法為：卵泡平均直徑 5～8 mm 為 1 分；卵泡平均直徑 9～12 mm 為 1.5 分；卵泡平均直徑 13～16 mm 為 2 分；卵泡平均直徑 ≥ 17 mm 為 3 分。累計(jì)雙側(cè)卵巢卵泡總分，總分＜25 分者不發(fā)生 OHSS，總分＞30 分均發(fā)生 OHSS。

4.加強(qiáng)監(jiān)測(cè)：重視患者的主訴和體征，在促排卵過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況、卵巢大小和血 E2 水平，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果綜合判斷，調(diào)整 HMG 用量，尤其是控制黃體期 HCG 用量，嚴(yán)重者應(yīng)放棄該周期。

5.使用短效 GnRH-a 預(yù)防 OHSS：在沒(méi)有降調(diào)節(jié)或用 GnRH 抑制劑抑制內(nèi)源性 LH 的周期，可利用 GnRH 激動(dòng)劑「點(diǎn)火效應(yīng)」(flare up) 產(chǎn)生內(nèi)源性 LH 達(dá)到促排卵目的。由于 LH 的作用持續(xù)時(shí)間較 HCG 短，其注射可以減少黃體期卵巢的刺激反應(yīng)。

6.大劑量孕酮肌肉注射：誘發(fā)排卵過(guò)程中出現(xiàn) OHSS 高危征象時(shí)，不用 HCG 支持黃體功能，每天肌注黃體酮 200 mg，可起到預(yù)防 OHSS 的作用，尤其是當(dāng) E2＞2500pg/mL，卵泡數(shù)＞15 個(gè)時(shí)更應(yīng)如此。

7.使用 GnRHa/Gn 誘發(fā)排卵方案時(shí)，若出現(xiàn) OHSS 征象，則應(yīng)立即停用 Gn，并繼續(xù)給予 GnRHa，抑制垂體分泌 FSH 和 LH，以加速卵泡萎縮，當(dāng)垂體完全抑制后，再給予 Gn 進(jìn)行重新誘發(fā)排卵，但應(yīng)適當(dāng)減少 Gn 用量。

8.若可能出現(xiàn) OHSS 時(shí)，應(yīng)放棄注射 HCG，并穿刺抽吸所有卵泡，取消該周期的治療，可有效地防止 OHSS 發(fā)生。

9.全胚胎冷凍：在 IVF-ET 周期出現(xiàn) OHSS 時(shí)，可將胚胎冷凍保存暫不移植，待以后自然周期再移植。但需注意由于 HCG 作用時(shí)間達(dá) 6 天及體內(nèi)高水平 E2 的情況，早期 OHSS 仍有可能發(fā)生。

10.白蛋白的應(yīng)用：對(duì) OHSS 高危患者，于采卵日靜脈注射人白蛋白改善低蛋白血癥，阻止血管內(nèi)液體外漏，可以預(yù)防早期的重度 OHSS 發(fā)生，但其作用仍不被所有學(xué)者認(rèn)同，白蛋白的應(yīng)用也有爭(zhēng)議。

編輯： 高瑞秋

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