科普相當(dāng)重要

尤其是前沿?zé)狳c(diǎn)

比如干細(xì)胞

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細(xì)胞療法是往一個(gè)組織引入新的細(xì)胞，借此激發(fā)人體的“自愈功能”，并修復(fù)或重建強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，以達(dá)到治療疾病的目的。  細(xì)胞治療最早可以追溯到上個(gè)世紀(jì)30年代。而近代細(xì)胞治療的快速興起則是開始于2011年。2011年10月，法國科學(xué)家拉爾夫 · 斯坦曼因“發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞和其在后天免疫中的作用”獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，標(biāo)志著生物免疫治療成為癌癥治療的新型療法。  此后，細(xì)胞治療迅速興起，在一些復(fù)雜的腫瘤疾病治療中率先進(jìn)行臨床試驗(yàn)，細(xì)胞治療被Science雜志評(píng)為2013年10大科技突破之首。  細(xì)胞治療主要分為干細(xì)胞治療和免疫細(xì)胞治療兩大類。  干細(xì)胞是一類具有自我更新能力的細(xì)胞。患者自體干細(xì)胞較易獲得，致癌風(fēng)險(xiǎn)也很低，同時(shí)也沒有免疫排斥及倫理爭(zhēng)議等問題，被更多地應(yīng)用于臨床。用于臨床治療的干細(xì)胞種類主要有骨髓干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞等。干細(xì)胞治療被廣泛應(yīng)用于臨床各類疾病的治療，主要包括血液類疾病、器官移植、心血管系統(tǒng)疾病、肝臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、組織創(chuàng)傷等方面。  免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞，包括NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等。目前免疫細(xì)胞療法主要被運(yùn)用于癌癥的治療，根據(jù)所使用的的免疫細(xì)胞不同，分為細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）療法、API生物免疫治療、DC-CIK細(xì)胞療法、自然殺傷細(xì)胞（NK）療法等。  免疫細(xì)胞療法在癌癥治療上的應(yīng)用主要是通過過繼性免疫治療實(shí)現(xiàn)的。過繼性免疫治療是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者回輸， 從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。  過繼性免疫治療主要分為三大類：  第一種方法是利用從患者的腫瘤中分離出的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)大其數(shù)目，然后再注入患者體內(nèi)；  第二種方法是改造從患者身上收獲的T細(xì)胞，使其表達(dá)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞受體（TCR），以便T細(xì)胞可以識(shí)別和攻擊表達(dá)這種抗原的腫瘤細(xì)胞；  第三種方法與TCR類似，區(qū)別在于其在T細(xì)胞上構(gòu)建的是一個(gè)嵌合型抗體受體（CAR），從而讓免疫T細(xì)胞不僅能夠特異性地識(shí)別癌癥細(xì)胞，同時(shí)可以激活T細(xì)胞殺死癌癥細(xì)胞。  目前，CAR-T是唯一被FDA批準(zhǔn)的過繼性免疫療法。TIL和TCR治療只能靶向和消除在特定情況下（當(dāng)抗原與主要組織相容性復(fù)合物或MHC結(jié)合時(shí)）呈遞其抗原的癌細(xì)胞。而CAR 的主要優(yōu)勢(shì)在于，即使不通過MHC將抗原呈遞到表面，它們也能與癌細(xì)胞結(jié)合，這會(huì)使更多的癌細(xì)胞容易受到攻擊。但是，CAR-T細(xì)胞只能識(shí)別自身在細(xì)胞表面自然表達(dá)的抗原，因此潛在的抗原靶標(biāo)范圍比TCR小。  

廣義的基因治療，指的是通過糾正或補(bǔ)償異?；蛉毕菀赃_(dá)到治療疾病的一種治療方法。

基因作為遺傳物質(zhì)的基本單位，具有控制遺傳性狀表達(dá)和活性調(diào)節(jié)的作用。當(dāng)人類的基因出現(xiàn)異常時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)一些病狀，基因突變最典型的病癥就是鐮刀性貧血癥。基因治療可以通過基因轉(zhuǎn)移或基因調(diào)控對(duì)的方法，將帶有治療性的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，正常基因的表達(dá)可以治療患者的疾病。

基因治療的最早嘗試可追溯到上個(gè)世紀(jì)70年代，基因治療的發(fā)展可以根據(jù)人類的技術(shù)水平與認(rèn)知水平劃分為三個(gè)階段:

萌芽期（1970~1989）：

1970年，美國醫(yī)生Stanfield Rogers試圖通過注射含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對(duì)姐妹的精氨酸血癥，但試驗(yàn)不幸失敗。

1972年，美國著名生物學(xué)家 Theodore Friedmann等人在《Science》發(fā)表具有劃時(shí)代意義的前瞻性評(píng)論《基因治療能否用于人類遺傳??？》提出了基因治療是否可以用于人類疾病治療的設(shè)問。

1989年，F(xiàn)DA才同意現(xiàn)將載體導(dǎo)入作為 “基因標(biāo)記”的臨床試驗(yàn)。1990年才正式批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

狂熱期（1990~1995）：

1990年9月，美國國立衛(wèi)生研究院的William French Anderson 醫(yī)生團(tuán)隊(duì)針對(duì)重癥聯(lián)合免疫缺陷病開展了臨床基因治療，取得一定成功。William French Anderson也被稱為“基因治療之父”。這一次臨床治療的成功極大地鼓舞了醫(yī)學(xué)界，此后基因治療出現(xiàn)一段爆發(fā)期，超過100個(gè)臨床方案在這一階段經(jīng)過FDA批準(zhǔn)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。

理性期（1996~2012）：

1999年，18歲的美國男孩Jesse Gelsinger參與了美國賓夕法尼 亞大學(xué)基因治療項(xiàng)目并接受腺病毒載體注射，4天后，男孩因多器官衰竭死亡。基因治療進(jìn)入最艱難的寒冬時(shí)期。熱潮退去后，人們開始對(duì)基因治療進(jìn)行冷靜的思考。

2003 年，F(xiàn)DA暫時(shí)中止了所有用逆轉(zhuǎn)錄病毒來基因改造血液干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)；經(jīng)過3個(gè)月嚴(yán) 格審核權(quán)衡后，又允許基因治療臨床試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行。

2003年10月，中國批準(zhǔn)了基因治療藥 物“今又生”上市，成為世界上第一個(gè)國家批準(zhǔn)的基因治療藥物，這是一個(gè)腺相關(guān)病毒介導(dǎo) 的P53病毒載體，用于晚期鼻咽癌配合放療的聯(lián)合治療，但它的批準(zhǔn)上市一直存在爭(zhēng)議，臨床應(yīng)用也很有限，2008年被吊銷生產(chǎn)許可證。

成長期（2012至今）：

2012年，荷蘭UniQure公司的Glybera產(chǎn)品由歐盟審批通過，這個(gè)項(xiàng)目采用腺相關(guān)病毒作為載體，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏引起的嚴(yán)重肌肉疾病，它的獲批上市開啟了基因治療的新時(shí)代。當(dāng)時(shí)只有一名病人使用 Glybera接受了治療。此后，基因治療的商業(yè)化進(jìn)程出現(xiàn)了停滯。2016年，意大利San Raffaele Telethon研究所與葛蘭素史克（GSK）公司合作開發(fā)的基因療法Strimvelis實(shí)現(xiàn) 了18位腺苷脫氨酸缺乏性重度聯(lián)合免疫缺陷癥（ADA-SCID）患兒的完全治愈。2016年， Strimvelis獲得歐盟的上市許可，使基因治療技術(shù)的商業(yè)化邁出重大的一步。2017年12 月，美國公司Spark Therapeutics的基因療法Luxturna獲批上市，成為首款在美國獲批、 靶向特定基因突變的“直接給藥型”基因療法。

自2012年來，基因治療發(fā)生了一個(gè)重要的模式轉(zhuǎn)變：基因補(bǔ)充策略變得更為全面，基因編輯、目標(biāo)基因重組、反義寡核苷酸誘導(dǎo) 外顯子跳躍以及RNA干擾都進(jìn)入臨床，這對(duì)于那些簡單增加功能正常的基因不足以改善的顯性疾病十分重要。

基因治療分為離體治療和體內(nèi)治療兩大類。體內(nèi)基因治療和體外基因治療的研發(fā)管線各占一半，病毒仍是最常用的基因載體。大多數(shù)的體外細(xì)胞基因治療采用的是自體細(xì)胞，占體外基因治療管線的58%，只有14%的管線使用的是同種異體細(xì)胞。這主要是因?yàn)楫愺w細(xì)胞雖然減少了患者的治療時(shí)間和壓力，但是存在免疫反應(yīng)的問題。

無論是體內(nèi)和體外治療，59%的研發(fā)管線都使用病毒載體，僅13%采用質(zhì)粒、信使RNA、脂質(zhì)體等非病毒載體。病毒載體中，腺相關(guān)病毒（AAV）由于其低毒力、高轉(zhuǎn)導(dǎo)率、成本可控、低插入 風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)被廣泛運(yùn)用于基因治療中。

目前應(yīng)用最廣泛的平臺(tái)依次是腺相關(guān)病毒、慢病毒、腺病毒等，CDMO龍頭普遍都有這幾個(gè)平臺(tái)的技術(shù)布局，如Lonza主要生產(chǎn)腺相關(guān)病毒和慢病毒、同時(shí)也生產(chǎn)腺病毒和溶瘤病毒等。

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