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Immunity

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年07月23日 00:03

世界上有大約15億人仍在遭受蠕蟲(chóng)感染的痛苦。近幾年一系列研究發(fā)現(xiàn)蠕蟲(chóng)感染后，腸道上皮層會(huì)通過(guò)增加杯狀細(xì)胞（goblet cell）和簇細(xì)胞（tuft cell）的分化和“警報(bào)素”白介素-25和33的分泌等手段激活腸道組織內(nèi)的二型免疫反應(yīng)，并殺死和清除病原微生物。與此同時(shí)，二型免疫反應(yīng)的失調(diào)也是造成發(fā)達(dá)國(guó)家中自身免疫疾病和過(guò)敏性疾病高發(fā)的原因。然而，腸道二型免疫反應(yīng)在分子層面的激活和調(diào)控機(jī)制尚不十分清楚。

2022年4月5日，南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所高翔、林兆宇課題組和美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)阮海斌課題組在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Immunity在線發(fā)表了題為“Epithelial STAT6 O-GlcNAcylation drives a concerted anti-helminth alarmin response dependent on tuft cell hyperplasia and Gasdermin C”的研究成果。此項(xiàng)結(jié)果揭示了腸道上皮細(xì)胞中STAT6轉(zhuǎn)錄因子的O-乙酰糖胺修飾（O-GlcNAc）介導(dǎo)的Pou2f3和Gasdermin C（GSDMC）表達(dá)，分別是造成簇細(xì)胞增生和IL-33分泌增加的重要機(jī)制。

在此研究中，作者首先發(fā)現(xiàn)腸道蠕蟲(chóng)感染可以顯著增加腸道中蛋白O-乙酰糖胺修飾的水平。而腸上皮特異性敲除O-乙酰糖胺修飾的小鼠喪失了抗蠕蟲(chóng)感染的免疫反應(yīng)，包括簇細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的增生和多種細(xì)胞因子的表達(dá)。而進(jìn)一步在小鼠成熟簇細(xì)胞和腸干細(xì)胞中分別敲除O-乙酰糖胺修飾的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了O-乙酰糖胺修飾主要作用為調(diào)控腸干細(xì)胞向不同成熟細(xì)胞的分化。

由于STAT6轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控了腸干細(xì)胞向簇細(xì)胞的分化，作者著重研究了O-乙酰糖胺修飾對(duì)STAT6的調(diào)節(jié)。通過(guò)液相色譜的方法，作者發(fā)現(xiàn)了STAT6上的多個(gè)O-乙酰糖胺修飾位點(diǎn)。繼而作者在腸道上皮類器官中通過(guò)一系列基因編輯的手法證實(shí)了STAT6的O-乙酰糖胺修飾可以獨(dú)立于Y641位點(diǎn)的磷酸化修飾調(diào)節(jié)簇細(xì)胞調(diào)控因子Pou2f3的表達(dá)，進(jìn)而影響簇細(xì)胞的分化和IL-25的分泌。

蠕蟲(chóng)感染后，腸道上皮除增加簇細(xì)胞和“警報(bào)素”IL-25的分泌外，還會(huì)增加白介素-33（IL-33）來(lái)激活二型固有免疫細(xì)胞和T輔助細(xì)胞。然而由于缺乏用于分泌的信號(hào)肽段，白介素-33不通過(guò)高爾基體途徑分泌，IL-33的主動(dòng)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制一直未被闡明。研究中作者發(fā)現(xiàn)STAT6的O-乙酰糖胺修飾可以顯著增加GSDMC的表達(dá)。而GSDMC蛋白的N段聚合物（GSDMCN）可以在細(xì)胞膜打孔，介導(dǎo)IL-33分泌和抵抗蠕蟲(chóng)感染。有意義的是，腸炎發(fā)生伴隨著GSDMC的過(guò)量表達(dá)，而GSDMC敲除小鼠可以抵抗DSS和IL-10敲除引起的腸炎。該研究首次闡明了Gasdermin家族中研究甚少的GSDMC蛋白的非焦亡機(jī)制和生理作用。

綜上所述，本研究通過(guò)一系列轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、類器官培養(yǎng)和分子生物學(xué)等研究手段，發(fā)現(xiàn)了STAT6的O-乙酰糖胺修飾是誘導(dǎo)腸道上皮抗蠕蟲(chóng)二型免疫反應(yīng)的重要分子信號(hào)。它通過(guò)增加簇細(xì)胞分化和GSDMC表達(dá)，協(xié)調(diào)IL-25和IL-33兩個(gè)“警報(bào)素”的分泌來(lái)激活二型炎癥和清除蠕蟲(chóng)。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓展了抗寄生蟲(chóng)感染的治療思路，也為其它與二型免疫反應(yīng)失調(diào)相關(guān)的疾病提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院模式動(dòng)物研究所林兆宇副教授和美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)阮海斌教授是本研究論文的共同通訊作者。明尼蘇達(dá)大學(xué)博士后趙明為第一作者。