研究顯示大腦雌激素直接調(diào)節(jié)小鼠食欲

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2025-05-03 08:00:00閱讀時(shí)長(zhǎng)4分鐘1636字

神經(jīng)雌激素食欲調(diào)節(jié)肥胖黑皮質(zhì)素-4受體瘦素芳香化酶雌激素受體女性健康減肥治療大腦激素調(diào)節(jié)

通過(guò)精確定位神經(jīng)雌激素如何直接增強(qiáng)大腦中的食欲抑制受體，科學(xué)家們正在為從中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部對(duì)抗肥胖的精準(zhǔn)療法奠定基礎(chǔ)。

由福井大學(xué)醫(yī)學(xué)院、千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)院和福岡大學(xué)合作進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，大腦中產(chǎn)生的雌激素可以控制食欲并減少體重。該研究結(jié)果發(fā)表在《FEBS Journal》上。

背景

雌激素是一種主要與女性生殖發(fā)育和功能相關(guān)的類固醇激素。它主要在卵巢和其他外周組織（如脂肪細(xì)胞、肝臟和大腦）中產(chǎn)生。芳香化酶調(diào)控其生產(chǎn)。

芳香化酶在某些腦區(qū)（包括海馬、下丘腦和杏仁核）中大量表達(dá)。在神經(jīng)細(xì)胞中產(chǎn)生的雌激素被稱為神經(jīng)雌激素。自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，研究人員一直假設(shè)神經(jīng)雌激素可能在各種神經(jīng)生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，包括食欲調(diào)節(jié)。

在當(dāng)前的研究中，研究人員首次揭示了神經(jīng)雌激素在減少食物攝入和體重方面的直接作用。

研究設(shè)計(jì)

研究人員使用了幾種小鼠模型來(lái)解碼神經(jīng)雌激素在食欲調(diào)節(jié)中的作用。為了確保體內(nèi)完全缺乏卵巢雌激素和神經(jīng)雌激素，他們使用了無(wú)卵巢的小鼠和基因上缺乏芳香化酶的小鼠。此外，他們開發(fā)了一種基因修飾的小鼠模型，在這種模型中，選擇性地恢復(fù)了大腦中的芳香化酶表達(dá)，以確保產(chǎn)生神經(jīng)雌激素。

他們還研究了神經(jīng)雌激素對(duì)黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）表達(dá)的影響，MC4R位于下丘腦，并在食欲抑制中起重要作用。

機(jī)制上，食欲抑制肽前阿片黑皮質(zhì)素原在下丘腦代謝生成α-黑色素細(xì)胞刺激激素，通過(guò)激活MC4R來(lái)抑制食欲。

“眾所周知，MC4R是大腦中調(diào)節(jié)食物攝入的重要受體，”福井大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授Takanori Hayashi解釋道。

另一方面，像神經(jīng)肽Y（NPY）這樣的食欲刺激肽作為MC4R的拮抗劑，抑制受體并刺激食欲。

已知雌激素通過(guò)增加MC4R的表達(dá)來(lái)提高大腦對(duì)食欲調(diào)節(jié)肽（如瘦素）的敏感性。鑒于這一觀察，研究人員探索了在表達(dá)芳香化酶的小鼠和芳香化酶敲除小鼠中的瘦素敏感性。

研究發(fā)現(xiàn)

研究人員觀察到，缺乏芳香化酶酶（ArKO小鼠）的小鼠與正常小鼠相比，食物攝入量和體重顯著增加，這與MC4R表達(dá)減少相關(guān)。有趣的是，無(wú)卵巢的小鼠（OVX小鼠）在49天后表現(xiàn)出體重增加，但令人驚訝的是，與對(duì)照組小鼠相比，食物攝入量顯著減少。論文指出，這種食物攝入量的減少伴隨著OVX小鼠下丘腦中芳香化酶表達(dá)的增加，表明當(dāng)卵巢雌激素缺失時(shí)，神經(jīng)雌激素可能具有補(bǔ)償作用。

在特異性恢復(fù)ArKO小鼠大腦中芳香化酶（Cyp19a1）表達(dá)后，他們觀察到食物攝入量顯著減少，下丘腦中MC4R表達(dá)增加。

這些觀察結(jié)果共同表明，由芳香化酶產(chǎn)生的神經(jīng)雌激素通過(guò)增加MC4R的活性來(lái)抑制食欲。

研究人員還觀察到，神經(jīng)雌激素增加了大腦對(duì)瘦素的反應(yīng)，瘦素是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的食欲調(diào)節(jié)肽。

“我們觀察到，恢復(fù)神經(jīng)雌激素的小鼠對(duì)瘦素治療的反應(yīng)更有效，”Hayashi博士解釋說(shuō)。“這可能是因?yàn)樯窠?jīng)雌激素增強(qiáng)了身體的天然食欲抑制機(jī)制?！?/p>

研究人員使用小鼠來(lái)源的下丘腦神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，以探討神經(jīng)雌激素是否直接增加MC4R的表達(dá)。研究結(jié)果證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)合成的神經(jīng)雌激素通過(guò)雌激素受體（ER）增加下丘腦神經(jīng)元中MC4R的表達(dá)。這些觀察結(jié)果表明，神經(jīng)雌激素的作用是局部的，不依賴于卵巢合成的雌激素。

現(xiàn)有證據(jù)表明，MC4R基因的調(diào)控區(qū)域包含一個(gè)雌激素受體反應(yīng)元件，該元件被雌激素上調(diào)，從而導(dǎo)致MC4R表達(dá)增加。

研究意義

該研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)雌激素作為一種潛在的食欲抑制劑的新作用。研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)雌激素通過(guò)各種雌激素受體調(diào)節(jié)關(guān)鍵的食欲相關(guān)基因，包括前阿片黑皮質(zhì)素原、MC4R、瘦素受體和神經(jīng)肽Y，而不依賴于系統(tǒng)性雌激素水平。

鑒于全球肥胖患病率急劇上升以及有效的長(zhǎng)期減肥干預(yù)措施稀缺，研究人員認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)將為臨床研究和藥物開發(fā)開辟一個(gè)新的令人興奮的領(lǐng)域。

慶祝這一發(fā)現(xiàn)的成功，Hayashi博士表示：“憑借其新發(fā)現(xiàn)的作用，神經(jīng)雌激素可能成為控制食欲和對(duì)抗肥胖的游戲規(guī)則改變者！”

該研究提供了關(guān)于神經(jīng)雌激素生理作用的更清晰畫面。研究人員強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)在可能能夠更精確地調(diào)節(jié)體內(nèi)的雌激素活性。

他們還提到，這項(xiàng)研究可能對(duì)女性健康有深遠(yuǎn)影響，特別是在管理生命周期中的激素挑戰(zhàn)方面，如更年期或產(chǎn)后體重增加。

通過(guò)解鎖神經(jīng)雌激素與其他激素之間的相互作用，研究人員旨在開發(fā)針對(duì)大腦內(nèi)食欲源頭的創(chuàng)新治療方法。

(全文結(jié)束)

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