2024年1月8日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部周江寧教授團(tuán)隊(duì)在Translational Neurodegeneration上發(fā)表了最新研究成果“Increased cysteinyl-tRNA synthetase drives neuroinflammation in Alzheimer's disease”，揭示了半胱氨酰-tRNA合成酶（CARS）失調(diào)誘發(fā)的神經(jīng)炎癥參與阿爾茨海默病發(fā)病的機(jī)制。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）是一種以記憶力減退和認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，是最常見的癡呆癥類型。目前，全世界超過5500萬人患有癡呆，每年有近1000萬新增病例。阿爾茨海默病已成為危害生命健康和加重社會(huì)負(fù)擔(dān)的公共問題。神經(jīng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由膠質(zhì)細(xì)胞激活的免疫應(yīng)答。近年來研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生和發(fā)展過程中起了關(guān)鍵作用。CARS作為一種氨酰-tRNA合成酶，主要負(fù)責(zé)將半胱氨酸（Cysteine, Cys）與同源tRNAcys配對和連接，形成相應(yīng)的氨酰-tRNA。氨酰-tRNA的正確形成決定了蛋白質(zhì)合成的整體保真度。CARS同時(shí)也是內(nèi)源的免疫刺激因子，在病理?xiàng)l件下可以激活機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)。最新的研究顯示，CARS基因突變會(huì)引起運(yùn)動(dòng)功能障礙和認(rèn)知損傷，但其在阿爾茨海默病的作用還不清楚。
在本研究中，研究人員首先利用免疫組化和分子生物學(xué)方法對人腦組織樣本進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)AD病人腦顳葉皮層中的CARS免疫反應(yīng)性和蛋白水平顯著提高，其中早期AD病人腦顳葉皮層的CARS表達(dá)水平最高。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，CARS 在人腦皮層神經(jīng)元中富集，神經(jīng)元表達(dá)的CARS 水平在AD病人腦顳葉皮層中顯著上調(diào)。利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的基因過表達(dá)方法，在正常C57BL/6J小鼠或APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠海馬腦區(qū)神經(jīng)元內(nèi)過表達(dá)CARS，可引起/加劇小鼠的認(rèn)知功能缺陷，伴隨著海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，Toll樣受體2（TLR2）和髓樣分化因子88（MyD88）蛋白表達(dá)的升高以及神經(jīng)炎癥因子水平的上調(diào)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，CARS處理BV2小膠質(zhì)細(xì)胞可引起趨化反應(yīng)，激活TLR2/MyD88信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎細(xì)胞因子釋放增加。利用TNF-α處理SHSY5Y神經(jīng)細(xì)胞，引起了CARS 的胞內(nèi)表達(dá)和胞外分泌增加。上述結(jié)果顯示神經(jīng)元來源的CARS，小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥因子之間形成了一個(gè)正反饋循環(huán)，引發(fā)/加劇了神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致認(rèn)知功能缺陷（詳見圖解）。最后研究人員發(fā)現(xiàn)在AD病人腦中，CARS 在伴有神經(jīng)炎癥的致密核心型 β 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊中聚集，提示CARS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可能是AD發(fā)生和發(fā)展的重要誘因。
該項(xiàng)研究首次揭示了半胱氨酰-tRNA合成酶CARS在大腦中的全新功能，闡明了神經(jīng)元來源的CARS失調(diào)誘發(fā)的神經(jīng)炎癥參與阿爾茨海默病發(fā)病的新機(jī)制，為尋找AD的潛在干預(yù)靶點(diǎn)提供了神經(jīng)生物學(xué)依據(jù)。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后戚秀紅和安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳鵬教授為論文的共同第一作者，周江寧教授為唯一通訊作者。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)為論文第一單位。本研究得到了蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院王月菊主任醫(yī)師，協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院張振馨教授和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)劉際研究員的大力幫助。該項(xiàng)工作得到了中科院B類先導(dǎo)、科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
文章鏈接：
tps://translationalneurodhtegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-023-00394-6
