越來越多的證據(jù)表明，通常生活在我們腸道中的數(shù)萬億個(gè)微生物（所謂的腸道微生物組）對(duì)我們身體的功能有著深遠(yuǎn)的影響。這個(gè)微生物群落的成員可以產(chǎn)生維生素，幫助我們消化食物，防止有害細(xì)菌的過度生長以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等等好處。 如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)腸道微生物組在我們的大腦健康中也起著關(guān)鍵作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年1月13日的   Science   期刊上，論文標(biāo)題為“   ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy   ”。

這項(xiàng)新的研究，在小鼠身上發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌部分是通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸等化合物影響整個(gè)身體免疫細(xì)胞的行為，包括大腦中的免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞可以損害腦組織并加劇阿爾茨海默病等疾病中的神經(jīng)退化。這一發(fā)現(xiàn)為重塑腸道微生物組作為預(yù)防或治療神經(jīng)變性的一種方式提供了可能性。 論文通訊作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)教授David M. Holtzman博士說，“我們給年輕的小鼠服用抗生素僅一周，我們觀察到它們的腸道微生物組、它們的免疫反應(yīng)以及與一種叫做tau的蛋白有關(guān)的神經(jīng)變性的程度隨著年齡的增長而發(fā)生了永久性變化。令人激動(dòng)的是，操縱腸道微生物組可能是對(duì)大腦產(chǎn)生影響的一種方式，而不需要將任何東西直接放入大腦?！痹絹碓蕉嗟淖C據(jù)表明，阿爾茨海默病患者的腸道微生物組可能與健康人的不同。但目前還不清楚這些差異是這種疾病的原因還是結(jié)果，或者兩者都是，以及改變腸道微生物組對(duì)這種疾病的過程可能有什么影響。 為了確定腸道微生物組是否可能發(fā)揮因果作用，這些作者改變了易患阿爾茨海默病小鼠的腸道微生物組，使得它們出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的腦損傷和認(rèn)知障礙。這些小鼠經(jīng)過基因改造，表達(dá)了人類大腦蛋白tau的突變形式，這種蛋白在它們9個(gè)月大時(shí)積聚并導(dǎo)致神經(jīng)元的損害和大腦萎縮。它們還攜帶了人類APOE基因的一個(gè)變體，這是阿爾茨海默病的一個(gè)主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。攜帶一個(gè)APOE4變體拷貝的人比有更常見的APOE3變體的人患這種疾病的可能性大三到四倍。
當(dāng)這些轉(zhuǎn)基因小鼠從出生起就在無菌條件下飼養(yǎng)時(shí)，它們沒有獲得腸道微生物組，而且它們的大腦在40周齡時(shí)顯示出的損傷比攜帶正常小鼠腸道微生物組的小鼠的大腦小得多。 當(dāng)這些轉(zhuǎn)基因小鼠在正常的、非無菌的條件下飼養(yǎng)時(shí)，它們形成了正常的腸道微生物組。然而，在2周大時(shí)使用一個(gè)療程的抗生素，永久性地改變了它們腸道微生物組中的細(xì)菌組成。對(duì)于雄性小鼠來說，它還減少了40周齡時(shí)明顯的腦損傷量。這些作者說，在攜帶APOE3變體的雄性小鼠中，腸道微生物組的保護(hù)作用比攜帶高風(fēng)險(xiǎn)APOE4變體的小鼠更為明顯，這可能是因?yàn)锳POE4的有害影響抵消了一些保護(hù)作用?？股刂委煂?duì)雌性小鼠的神經(jīng)變性沒有明顯影響。

表達(dá)人APOE的P301S tau轉(zhuǎn)基因小鼠。圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.add1236。

Holtzman說，“我們已經(jīng)知道，從對(duì)腦腫瘤、正常大腦發(fā)育和相關(guān)主題的研究中，雄性和雌性大腦中的免疫細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)非常不同。因此，當(dāng)我們操縱腸道微生物組時(shí)，我們看到了反應(yīng)的性別差異，這并不非常令人驚訝，盡管很難說這對(duì)患有阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的男性和女性究竟意味著什么?！边M(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)將三種特定的短鏈脂肪酸---由某些類型的腸道細(xì)菌作為它們的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的化合物與神經(jīng)變性聯(lián)系起來。所有這三種短鏈脂肪酸在腸道微生物組因抗生素處理而改變的小鼠中都很稀少，而在沒有腸道微生物組的小鼠中則無法檢測到。 這些短鏈脂肪酸似乎通過激活血液中的免疫細(xì)胞來觸發(fā)神經(jīng)變性，而血液中的免疫細(xì)胞又以某種方式激活大腦中的免疫細(xì)胞來破壞腦組織。當(dāng)沒有腸道微生物組的中年小鼠被喂食這三種短鏈脂肪酸時(shí)，它們的大腦免疫細(xì)胞變得更加活躍，而且它們的大腦顯示出更多與tau相關(guān)的損害跡象。 為這項(xiàng)新研究提供一些資金資助的美國國家神經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所主任Linda McGavern博士說，“這項(xiàng)研究可能為腸道微生物組如何影響tau介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病提供重要的見解，并表明改變腸道微生物的療法可能影響神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病或進(jìn)展?！?
這些發(fā)現(xiàn)表明，通過用抗生素、益生菌、專門的飲食或其他手段來改變腸道微生物組有潛力是預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的一種新方法。Holtzman問道，“我想知道的是，如果把遺傳上注定要患上神經(jīng)退行性疾病的小鼠，在它們開始出現(xiàn)損害跡象之前就操縱它們的腸道微生物組，能減緩或防止神經(jīng)退行性疾病嗎？這將相當(dāng)于在中年晚期認(rèn)知上仍然正常但處于產(chǎn)生神經(jīng)功能障礙的邊緣的人身上開始治療。如果我們能夠在神經(jīng)變性首次變得明顯之前，在這些類型的遺傳上敏感的成年動(dòng)物模型中開始治療，并表明它是有效的，這可能就是我們可以在人身上測試的東西?！?
參考資料： Dong-oh Seo et al. ApoE isoform and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Science, 2023, doi:10.1126/science.add1236.

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阿爾茨海默病,微生物,抗生素,腸道,大腦,健康,小鼠,疾病,神經(jīng)

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