越來(lái)越多的研究表明，阿爾茨海默?。ˋD）與系統(tǒng)性代謝異常相關(guān)，代謝異常導(dǎo)致的線粒體功能障礙和能量代謝紊亂可導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，對(duì)AD的發(fā)病起到“推波助瀾”的作用[1, 2]。

那么通過(guò)藥物來(lái)改善機(jī)體代謝狀態(tài)，是否能起到減緩認(rèn)知衰退的進(jìn)程呢？

近日，來(lái)自瑞典皇家理工學(xué)院Mathias Uhlén和Adil Mardinoglu團(tuán)隊(duì)，在《轉(zhuǎn)化神經(jīng)變性病》（Translational Neurodegeneration，TN）雜志發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，探究了復(fù)方代謝激活劑（CMA）對(duì)于AD患者整體認(rèn)知功能和代謝的影響[3]。

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，AD患者服用CMA后第84天的ADAS-Cog（得分越低代表認(rèn)知功能越好）得分較服藥前顯著降低（P=0.00001，改善29%），而且在服藥前ADAS-Cog得分較高（癥狀較重）的AD患者中，CMA的效果越明顯（P=0.0073）。此外，CMA治療后AD患者血漿中與NAD+和谷胱甘肽等與能量代謝和抗氧化損傷相關(guān)的蛋白質(zhì)和代謝物水平顯著升高。

這些結(jié)果表明，CMA治療可以改善AD患者代謝狀態(tài)和認(rèn)知功能，為AD的治療提供了新方向。

論文首頁(yè)截圖

這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的2期臨床研究（NCT04044131）納入的受試者為年齡大于50歲的輕中度AD患者，ADAS-Cog得分≥12，臨床癡呆評(píng)定量表-總分（CDR-SOB）≤2，有腦卒中病史、嚴(yán)重腦外傷病史和毒物暴露史的患者被排除在外。

患者被隨機(jī)分配接受CMA或安慰劑（2：1）治療，所有受試者在試驗(yàn)前28天每天晚餐后服用一劑藥物，并在第28天后到第84天分別在早餐和晚餐后服用兩劑藥物。

每劑CMA含有12.35克L-絲氨酸（61.75%）、1克煙酰胺核糖（NR，5%）、2.55克N-乙酰半胱氨酸（NAC，12.75%）和3.73克L-肉堿酒石酸鹽（LCAT，18.65%）。這些藥物對(duì)于維持線粒體功能、細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)、抗炎和抗氧化損傷起到重要作用，且均被報(bào)道在AD患者中存在異常減少[4-6]。

研究的主要終點(diǎn)為評(píng)估CMA在AD患者中的臨床療效，通過(guò)ADAS-Cog、AD日常能力量表（ADCS-ADL）和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）比較安慰劑組和CMA組治療前后的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力。研究的次要終點(diǎn)為評(píng)價(jià)CMA的安全性和耐受性，同時(shí)對(duì)服用CMA后機(jī)體代謝狀態(tài)的改變進(jìn)行了探索。

在2020年2月1日至10月1日期間，共有69名輕至中度AD患者被納入該研究，其中47名患者被分配到CMA組，22名患者被分配到安慰劑組。9名患者（CMA組7名，安慰劑組2名）在第84天的隨訪前因新冠肺炎而退出研究。

研究流程圖

受試者的平均年齡為70.8歲，其中52.1%為男性，CMA組平均ADAS-Cog得分為22.88±10.51，安慰劑組為26.28±17.35，兩組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和基線AD臨床指標(biāo)沒(méi)有顯著差異。

研究人員首先分析了兩組受試者神經(jīng)認(rèn)知功能的變化。在CMA組中，受試者在治療后第28天（P＜0.001，改善26%）和第84天（P＜0.001，改善29%）的ADAS-Cog得分較基線顯著降低。同時(shí)，安慰劑組受試者在第28天（P=0.009，改善12%）和第84天（P=0.001，改善14%）的ADAS-Cog得分較基線同樣顯著降低，但降低的幅度沒(méi)有CMA組大。CMA組和安慰劑組在第28天和第84天的ADAS-Cog得分無(wú)明顯區(qū)別。

對(duì)于其他指標(biāo)——ADCS-ADL和MMSE，任何時(shí)間點(diǎn)或組之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ADCS-ADL得分存在顯著差異，安慰劑組MMSE得分在第28天和第84天較基線存在明顯差異，而CMA組MMSE得分僅在第28天顯著高于基線得分。

研究人員猜想，這一結(jié)果可能與安慰劑效應(yīng)有關(guān)。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，安慰劑效應(yīng)在AD臨床試驗(yàn)的早期階段很明顯，甚至可能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月[7]。

緊接著，研究人員將受試者按基線時(shí)的ADAS-Cog得分分為低得分組（評(píng)分≤20分，n=39）和高得分組（評(píng)分>20分，n=30）。在高得分組中，CMA組和安慰劑組之間在第84天的ADAS-Cog得分存在顯著差異（P=0.0073），且CMA組在第28天（P=0.002，改善24%）和第84天（P=0.003，改善30%）時(shí)的ADAS-Cog得分較基線時(shí)顯著降低，而安慰劑組在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)與基線時(shí)得分無(wú)差異。這表明ADAS-Cog評(píng)分高（癥狀較重）的AD患者對(duì)CMA治療更為敏感。

CMA組與安慰劑組受試者ADAS-Cog得分情況

CMA組認(rèn)知功能的改善也得到了影像學(xué)數(shù)據(jù)的支持。在服用CMA治療后，CMA組受試者左側(cè)整個(gè)海馬和海馬體分子層的體積保持穩(wěn)定，而安慰劑組的體積則顯著下降。

對(duì)于研究的次要終點(diǎn)，在安全性方面，本試驗(yàn)未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，共有5名受試者報(bào)告了不良事件，但均與CMA無(wú)關(guān)且癥狀輕微。

受試者報(bào)告的不良事件

AD患者對(duì)治療的反應(yīng)往往有很大的異質(zhì)性，本研究中AD患者對(duì)CMA的反應(yīng)同樣存在較大差異，因此接下來(lái)研究人員試圖找到對(duì)CMA的治療反應(yīng)更明顯的臨床亞組。

通過(guò)對(duì)一些血液檢查指標(biāo)的分析，在基線時(shí)低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、高堿性磷酸酶水平、低γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、高紅細(xì)胞壓積、高HbA1c水平、高胰島素水平、高尿酸水平、高嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和高紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，預(yù)示著AD患者更有可能從CMA治療中獲益。

通過(guò)分析血液檢查指標(biāo)找到對(duì)CMA治療反應(yīng)更明顯的臨床亞組

CMA中的成分均是代謝激活劑，服用之后到底對(duì)機(jī)體的代謝狀態(tài)產(chǎn)生了什么影響呢？

通過(guò)對(duì)服用CMA第84天和基線時(shí)的受試者血漿代謝物進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了132種代謝物的血漿水平有顯著差異，如N-乙酰天冬氨酸（在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝方面具有重要作用[8]）和肌氨酸（甘氨酸衍生物，可改善認(rèn)知功能[9]）在第84天的水平顯著高于基線，而喹啉酸（內(nèi)源性興奮毒素，可導(dǎo)致神經(jīng)毒性損傷）在第84天的水平顯著低于基線。

總體來(lái)看，服用CMA使得AD患者機(jī)體的抗氧化損傷、抗炎、脂質(zhì)代謝等通路（如NAD+和谷胱甘肽通路）明顯改善，同時(shí)對(duì)患者的腎功能起到了一定保護(hù)作用（有研究報(bào)道腎功能異常與AD之間存在聯(lián)系[10]）。

最后，研究人員對(duì)受試者的代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了多組學(xué)分析，結(jié)果表明CMA確實(shí)改變了許多氨基酸（如色氨酸、谷氨酸和支鏈氨基酸）和脂肪酸（如雄激素）等的代謝，這些代謝物的水平與改善的外周血液指標(biāo)（如肝功能、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和HbA1c）顯著相關(guān)，也與認(rèn)知功能評(píng)分的改善明顯相關(guān)。

代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)多組學(xué)分析

總的來(lái)說(shuō)，本臨床試驗(yàn)證明了CMA對(duì)于改善輕中度AD患者的認(rèn)知功能具有一定作用，且這一保護(hù)作用在基線認(rèn)知功能較差的患者中更為明顯。

需要指出的是，由于本研究的隨訪時(shí)間僅不到3月，因此今后還需進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)證明這一療法的有效性。

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