胰島素類似物

胰島素制劑的歷史演變及發(fā)展狀況 重慶醫(yī)藥高等專科學校 朱照靜教授 糖尿病 糖尿病作為一種嚴重的疾病已廣為人知，它是目前世界各國的主要疾病之一。 伴隨者壽命的延長和生活水平進一步的提高，糖尿病將成為21世紀對人類健康的主要危害。 應用胰島素治療糖尿病始于1922年，至今仍為治療I型糖尿病的首選藥物，具有不可替代的作用。 當2型糖尿病患者經飲食，口服藥物不能維持適宜的血糖水平時，胰島素亦作為最后的治療選擇。 胰島素 胰島素由胰島β細胞分泌，刺激胰島素分泌的主要因素是葡萄糖，胰島素與敏感組織（肝臟、肌肉和脂肪）細胞表面的特異受體相結合發(fā)揮活性，對糖類等代謝起調節(jié)作用。 胰島素能抑制肝中葡萄糖的生成，增加周圍組織對葡萄糖的利用，使血糖降低。它還抑制脂肪分解，阻止酮體生成。 胰島素是多肽類藥物，對酸、堿、熱和酶等敏感，口服或其它非注射途徑給藥后生物利用度明顯降低以致失效。 目前臨床上使用的胰島素常用制劑主要為注射劑。 胰島素 近年來，口服或其他便于使用的胰島素制劑開發(fā)已引起國內外研究者的廣泛興趣，由于新技術、新材料和新方法的出現(xiàn)及DNA重組技術的發(fā)展使得胰島素非注射給藥成為可能，現(xiàn)已有口腔給藥、鼻腔給藥、肺部給藥、眼部給藥和口服給藥等制劑相繼問世。 胰島素的重大歷史事件 胰島素是由加拿大科學家Banting和Best在1921年發(fā)現(xiàn)的，胰島素的發(fā)現(xiàn)是醫(yī)學史上的里程碑，由此他們獲得了1923年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎，同時也開創(chuàng)了蛋白質治療的新理念。 1955年Sanger發(fā)現(xiàn)了胰島素的一級結構而又一次獲得了諾貝爾化學獎。 1965年我國科學家人工合成結晶牛胰島素成功也幾乎獲得諾貝爾獎。 胰島素的重大歷史事件 1969年Hodgkins利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結構再一次獲得了諾貝爾化學獎。 早期的胰島素是從豬、?；蜓虻囊扰K提取的粗產品，直到1936年才由Scott利用重結晶法在鋅離子的存在下得到了純化的胰島素晶體，同時也為以后長效胰島素制劑的發(fā)展奠定了基礎。 胰島素的重大歷史事件 人胰島素：由含21個氨基酸的A鏈和含30個氨基酸的B鏈組成，兩條多肽鏈通過二硫鍵連接在一起。 豬胰島素：B鏈第30位上的氨基酸是丙氨酸，而人胰島素是蘇氨酸，其療效比牛胰島素好，副作用也比牛胰島素少。 牛胰島素：分子結構有三個氨基酸與人胰島素不同，療效稍差，容易發(fā)生過敏或胰島素抵抗。 胰島素的重大歷史事件 真正在胰島素純化方面的歷史性突破是1960年色譜技術出現(xiàn)以后，從而使高純度的單一胰島素分子的制備成為可能。 20世紀70年代末，丹麥的Novo公司生產的半合成胰島素曾大量投放市場。 很快就被重組基因工程生物合成人胰島素取代并廣泛應用于臨床。 主要的制劑有美國Eli公司的優(yōu)泌林系列（Humulin）和丹麥的Novo公司的諾和靈系列 。 胰島素的基因或組織工程產品 美國Eli Lilly公司于1982年首先利用重組DNA技術合成人胰島素，標志著生物工程藥物時代的開始 。 1996年美國Eli Lilly公司又開發(fā)出了第1個胰島素類似物賴脯胰島素(lispro)。 我國的通化東寶公司和甘李公司也研制并生產出短效人胰島素和長效胰島素類似物。 胰島素的基因或組織工程產品 現(xiàn)代生物工程的發(fā)展可以根據(jù)人們的設計來改造胰島素肽鏈的個別氨基酸或序列使其產生我們需要的某種功能如增加作用時間、提高穩(wěn)定性等，目前有300多個胰島素相似物已在實驗室制備出來，并且有些已進入市場。如速效的賴脯胰島素(lispro)和門冬胰島素(aspart)，長效的甘精胰島素(glargine)和地特胰島素(determir)。 胰島素的基因或組織工程產品 隨著人類基因組計劃的完成，由重組DNA技術制備胰島素而開創(chuàng)的生物工程技術的成功必將為人類的醫(yī)學發(fā)展帶來深遠的影響。 胰島素的分類 胰島素來源：人、豬、牛、半合成、基因工程胰島素 生產工藝：非基因工程胰島素和基因工程胰島素 作用時間：速效(或超短效)、短效、中效和長效胰島素 氨基酸序列：動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。 臨床工作中常結合后二者進行分類 胰島素來源分類 動物胰島素豬胰島素牛胰島素 人胰島素半生物合成人胰島素人胰島素 胰島素類似物 胰島素作用時間 按作用時間長短可分為：超短效、短效、中效、長效以及預混胰島素 氨基酸序列分類 動物胰島素: 豬胰島素與人胰島素結構類似，僅有一個氨基酸不同，即在B鏈第30位氨基酸不同，是將人胰島素B30位上的蘇氨酸換成了丙氨酸。 牛胰島素與人胰島素有3個氨基酸不同，人胰島素B30位上的蘇氨酸換成了丙氨酸、A8和A10位上的蘇氨酸和異亮氨酸換成了丙氨酸和纈氨酸。 人胰島素：分子量為5734，是一種小分子的蛋白質，人胰島素來源于胰島素原的裂解，由A、

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