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1、胰島素類似物的分子安全性胰島素類似物的分子安全性為什么要研什么要研發(fā)胰胰島素素類似物？似物？皮下注射人胰皮下注射人胰島素的素的時(shí)間作用曲作用曲線不不能匹配生理需要能匹配生理需要人胰人胰島素制素制劑不能理想地不能理想地滿足基足基礎(chǔ)和餐和餐時(shí)胰胰島素的需要素的需要胰島素的氨基酸序列胰島素的氨基酸序列Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.淡藍(lán)色：天然胰島素的保留殘基淡藍(lán)色：天然胰島素的保留殘基紅紅 色：參與受體結(jié)合的殘基色：參與受體結(jié)合的殘基 修飾胰島素以保留結(jié)構(gòu)修飾胰島素以保留結(jié)構(gòu)-功能特性功能特性X10 賴谷胰島素賴谷胰島素賴脯胰島素賴脯胰島素甘精胰島素甘

2、精胰島素賴谷胰島素賴谷胰島素門冬胰島素門冬胰島素甘精胰島素甘精胰島素 地特胰島素地特胰島素設(shè)計(jì)類似物的目標(biāo)設(shè)計(jì)類似物的目標(biāo)有效性有效性動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)安全性安全性保持或保持或改善改善改善或保持安全性：關(guān)鍵領(lǐng)域改善或保持安全性：關(guān)鍵領(lǐng)域分子安全性分子安全性促有絲分裂和遺傳毒性必促有絲分裂和遺傳毒性必須至少與人胰島素一樣須至少與人胰島素一樣代謝安全性代謝安全性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須等于或低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須等于或低于人胰島素低于人胰島素胰島素胰島素胰島素受體胰島素受體代謝效應(yīng)代謝效應(yīng)（例如：葡萄糖攝?。ɡ纾浩咸烟菙z?。┐儆薪z分裂效應(yīng)促有絲分裂效應(yīng)（例如：細(xì)胞增殖）（例如：細(xì)胞增殖）IGF-I受體受體分子安全

3、性是由什么決定的分子安全性是由什么決定的？HansenBF,et al.Biochem.J.1996;315:2719人胰島素人胰島素門冬胰島素門冬胰島素AspB10解離緩慢解離快速 促有絲分裂能力弱促有絲分裂能力強(qiáng)從胰島素受體的緩慢解離增強(qiáng)了從胰島素受體的緩慢解離增強(qiáng)了 促有絲分裂能力促有絲分裂能力促有絲分裂促有絲分裂/代謝活性比值代謝活性比值分離速率常數(shù)分離速率常數(shù)(Kd)%體外與細(xì)胞增殖相關(guān)的體外與細(xì)胞增殖相關(guān)的IGF-1R高親和力高親和力Humaninsulin0.60.40.20.00.20.40.6Log(relativecellproliferationpotency)Log(r

4、elativeIGF-1Raffinity)人胰島素人胰島素0.40.20.00.20.40.60.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:93548,0.8log(相相對(duì)對(duì)細(xì)細(xì)胞胞增增殖殖能能力力）log（相對(duì)（相對(duì)IGF-1R親和力）親和力）在胰島素受體上在胰島素受體上作用的持續(xù)時(shí)間作用的持續(xù)時(shí)間 與與IGF-I受體受體 結(jié)合的強(qiáng)度結(jié)合的強(qiáng)度胰島素胰島素代謝效應(yīng)代謝效應(yīng)（例如：葡萄糖攝?。ɡ纾浩咸烟菙z取）促有絲分裂效應(yīng)促有絲分裂效應(yīng)（例如：細(xì)胞增殖）（例如：細(xì)胞增殖）分子安全性是由什么決定的？分子安全性是由什么決定的？胰島

5、素受體胰島素受體IGF-I受體受體X10的教訓(xùn)：單個(gè)氨基酸替代的效應(yīng)的教訓(xùn)：單個(gè)氨基酸替代的效應(yīng) 胰島素受體親和力：增加胰島素受體親和力：增加2倍倍 IGF-1受體親和力：增加受體親和力：增加6倍倍 致有絲分裂強(qiáng)度：增加致有絲分裂強(qiáng)度：增加10倍倍 在雌性在雌性SD大鼠的大鼠的52周研究中呈劑量依賴性致腫瘤作用周研究中呈劑量依賴性致腫瘤作用DideriksenLHetal.Diabetes 41(Suppl1):143A,1992sA1B1A21B30sssssDX10諾和諾德研發(fā)類似物安全性的策略諾和諾德研發(fā)類似物安全性的策略所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須顯示：所有研發(fā)的候選胰島素類似物必須

6、顯示：低低IGF-1受體親和力受體親和力從胰島素受體迅速解離從胰島素受體迅速解離平衡平衡IGF-1受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰受體與胰島素受體的親和力，等于或低于人胰島素島素胰島素類似物的比較胰島素類似物的比較IGF-1受體受體親和力親和力胰島素受體胰島素受體解離速率解離速率促有絲分裂促有絲分裂能力能力人胰島素人胰島素=100=100=100X10587 14 975 門冬胰島素門冬胰島素81 81 58 賴脯胰島素賴脯胰島素156 100 66 甘精胰島素甘精胰島素641 152 783 地特胰島素地特胰島素16 204 11KurtzhalsP,etal.Diabetes200

7、0;49:999FDA專家意見甘精胰島素專家意見甘精胰島素很多體外細(xì)胞系的研究很多體外細(xì)胞系的研究顯示顯示HOE901甘精胰島素甘精胰島素與人胰與人胰島素產(chǎn)品相比與島素產(chǎn)品相比與IGF-1受體的親和力增高受體的親和力增高48倍。在骨肉瘤倍。在骨肉瘤細(xì)胞中應(yīng)用細(xì)胞中應(yīng)用TdR摻入法分析顯示摻入法分析顯示HOE901的促有絲分裂活性的促有絲分裂活性比人胰島素增高比人胰島素增高35倍倍這些體外研究的發(fā)現(xiàn)與人類臨床應(yīng)這些體外研究的發(fā)現(xiàn)與人類臨床應(yīng)用之間的顯著性和相關(guān)性有待研究用之間的顯著性和相關(guān)性有待研究 美國FDA對(duì)甘精胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2000年FDA專家意見地特胰島素專家意見地特胰島素

8、地特胰島素與結(jié)構(gòu)相關(guān)的地特胰島素與結(jié)構(gòu)相關(guān)的IGF-1受體的結(jié)合親和力低，和受體的結(jié)合親和力低，和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和它與胰島素受體的親和力是相似的。所以，地特胰島素和人胰島素在胰島素受體與人胰島素在胰島素受體與IGF-1受體親和力的比例上大致受體親和力的比例上大致相近。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低相近。地特胰島素的促有絲分裂能力與人胰島素相比降低約約10倍。倍。美國FDA對(duì)地特胰島素的藥理學(xué)和毒理學(xué)回顧，2003年甘精胰島素可能與癌癥相關(guān)甘精胰島素可能與癌癥相關(guān)?!2009年年6月月EASD：甘精胰甘精胰島素和癌癥相關(guān)性研究素和癌癥相關(guān)性研究 德

9、國研究德國研究1 1（127,031例患者）中，甘精胰島素呈劑量依賴性地與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與人胰島素相比在每日劑量50U時(shí)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）顯著增加至1.31（95可信區(qū)間）。日劑量更高時(shí)，與人胰島素相比相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。瑞典研究瑞典研究2 2（114,841例患者）證實(shí)了上述研究的結(jié)論，甘精胰島素與其它胰島素相比乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.99（95可信區(qū)間），但是對(duì)于其它類型的腫瘤沒有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。蘇格格蘭研究研究3 3（49,197例患者）顯示，在單獨(dú)應(yīng)用甘精胰島素的患者，甘精胰島素與其它胰島素相比所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有輕微顯著增加，但是作者將這種小幅度增加歸因?yàn)槿巳旱姆峙淦小Ｓ芯坑芯?/p>

10、4 4（62,809例患者）沒有證實(shí)甘精胰島素與其它胰島素相比與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但是顯示了二甲雙胍在癌癥發(fā)生過程中的保護(hù)作用。1.Hemkensetal.Diabetologia.2009;52(9):1732-44.2.Jonassonetal.Diabetologia.2009;52(9):1745-54.3.Colhounetal.Diabetologia.2009;52(9):1755-65.4.Currieetal.Diabetologia.2009;52(9):1766-77.Possible link between insulin Glargine and cancer pr

11、ompts urgent call for more researchThe European Association for the Study of Diabetes(EASD)has made an urgent call for more research into a possible link between use of insulin glargine(an insulin analogue)and increased risk of cancer,following evidence from studies in Germany,Sweden and Scotland.Th

12、eInternationalDiabetesFederationunderstandstheconcernabouttheDiabetelogiastudyfindingsbuturgesthediabetescommunitytowaitforthecurrentscientificinformationtobereleasedandcallsforurgentfurtherscientificstudiestobeundertakeninothercountries.緊急號(hào)召進(jìn)一步的研究緊急號(hào)召進(jìn)一步的研究促有促有絲分裂能力增分裂能力增強(qiáng)是否會(huì)促是否會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖，尤其是癌胞增殖，尤其是癌

13、細(xì)胞增殖？胞增殖？胰島素類似物刺激人乳腺上皮細(xì)胞系胰島素類似物刺激人乳腺上皮細(xì)胞系增殖的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路分析增殖的相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路分析 vs 人胰島素 vs 牛胰島素,p0.05優(yōu)泌樂牛胰島素短效人胰島素來得時(shí)諾和平諾和銳n=204.03.53.02.52.01.51.00.50對(duì)照 1.5nM增殖的倍數(shù)增殖的倍數(shù)(與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比)150nM 15nM Shuklaetal.Endocrine-RelatedCancer2009;16:429411.5M在乳腺癌細(xì)胞系中在乳腺癌細(xì)胞系中甘精胰島素促增殖作用高于人胰島素甘精胰島素促增殖作用高于人胰島素 p 0.05短效人胰島素短效人胰島

14、素來得時(shí)來得時(shí)1.52.01.00.50對(duì)照對(duì)照1.5pM15pM150pMn=20增殖的倍數(shù)增殖的倍數(shù)(與對(duì)照組相比與對(duì)照組相比)1型糖尿病患者和健康志愿者注射來得時(shí)型糖尿病患者和健康志愿者注射來得時(shí)1-11天，天，其血清游離胰島素水平為其血清游離胰島素水平為70-90pmol/L,注射后峰值注射后峰值220pmol/L(Heise et al.2002,2004,Gerich et al.2006,Becker et al.2008).Shuklaet al.Endocrine-RelatedCancer2009;16:42941在乳腺癌在乳腺癌細(xì)胞系中胞系中治治療濃度的甘精胰度的甘精胰島

15、素促增殖作用高于人胰素促增殖作用高于人胰島素素此體外此體外試驗(yàn)顯示治示治療濃度的甘精胰度的甘精胰島素促素促進(jìn)癌癌細(xì)胞增殖胞增殖在人體內(nèi)，治在人體內(nèi)，治療濃度的甘精胰度的甘精胰島素會(huì)怎素會(huì)怎樣？Perceptions vs RealityOptimal dosing of Levemir24胰島素類似物與細(xì)胞增殖作用的最新研究胰島素類似物與細(xì)胞增殖作用的最新研究Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2010,1-6,EarlyOnline31例例1型糖尿病患者；型糖尿病患者；應(yīng)用甘精胰島素應(yīng)用甘精胰島素,地特胰地特胰島素或

16、島素或NPH治療；治療；交叉試驗(yàn)交叉試驗(yàn)乳腺癌細(xì)胞系乳腺癌細(xì)胞系在含在含10%患者血清的患者血清的培養(yǎng)液中孵育培養(yǎng)液中孵育72小時(shí)小時(shí)取患者血清樣本取患者血清樣本治療治療1周以上周以上Mayer&Chantelau.Archives of Physiology and Biochemistry,2010,1-6,EarlyOnline 研究方法研究方法增殖能力的比例增殖能力的比例(與對(duì)照相比增加倍數(shù)與對(duì)照相比增加倍數(shù),OD,95%CI)地特胰島素地特胰島素 vs.NPH Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,E

17、arlyOnline增殖能力用細(xì)胞（在含有增殖能力用細(xì)胞（在含有10%患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的患者血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)）的OD（光密度）值作參考（光密度）值作參考260.70.80.91.01.11.21.3胎牛血清胎牛血清 vs.NPH 甘精胰島素甘精胰島素 vs.NPH 1.11(1.051.18)(p 0.005)0.99(0.981.02)(NS)1.02(0.911.13)(NS)應(yīng)用甘精胰島素患者的血清培養(yǎng)細(xì)胞增殖作用應(yīng)用甘精胰島素患者的血清培養(yǎng)細(xì)胞增殖作用明顯增強(qiáng)明顯增強(qiáng)是否甘精胰是否甘精胰島素在體內(nèi)會(huì)被降解，素在體內(nèi)會(huì)被降解，而代而代謝產(chǎn)物的安全性與人胰物的安全性與人胰島素相似

18、？素相似？代謝代謝人胰島素人胰島素甘精胰島素甘精胰島素甘精胰島素甘精胰島素代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 M1甘精胰島素甘精胰島素代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 M2 甘精胰島素促有絲分裂作用最新研究甘精胰島素促有絲分裂作用最新研究29Sommerfeldet al.PLoSOne.2010Mar4;5(3):e9540.Data are means SEM 30Sommerfeldetal.PLoSOne.2010Mar4;5(3):e9540.IGF-1受體親和力受體親和力IC50(nmol/L)促有絲分裂能力促有絲分裂能力EC50(nmol/L)人胰島素人胰島素289 53.312.25 0.27甘精胰島素甘精胰島

19、素63.2 19.91.61 0.26代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物M1649 31.916.25 2.35代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物M2427 20.617.90 6.50胰島素胰島素X10104 12.81.52 0.15IGF-10.89 0.190.22 0.05結(jié)結(jié) 果果甘精胰島素與甘精胰島素與IGF-1受體的親和力比人胰島素增加受體的親和力比人胰島素增加4.6倍倍，促有絲分裂能力增加促有絲分裂能力增加7.6倍倍，促有絲分裂能力接近，促有絲分裂能力接近X10甘精胰島素兩個(gè)代謝產(chǎn)物甘精胰島素兩個(gè)代謝產(chǎn)物M1和和M2與與IGF-1受體的親和力和受體的親和力和促有絲分裂能力與人胰島素相似。促有絲分裂能力與人胰島素

20、相似。甘精胰島素在循環(huán)中部分甘精胰島素在循環(huán)中部分(46-98%)(46-98%)降解為代謝產(chǎn)物降解為代謝產(chǎn)物,降解率存在顯著個(gè)體差異降解率存在顯著個(gè)體差異甘精胰甘精胰島素在注射部位部分素在注射部位部分(50%)(50%)降解降解為代代謝產(chǎn)物，降解率存在個(gè)體差異物，降解率存在個(gè)體差異 甘精胰甘精胰島素素說明明書中已明確注明：中已明確注明：在體內(nèi)部分降解在體內(nèi)部分降解為代代謝產(chǎn)物物甘精胰甘精胰島素只能部分降解，素只能部分降解，說明在體內(nèi)仍明在體內(nèi)仍有一部分以有一部分以原型原型存在，前面的研究存在，前面的研究證實(shí)甘甘精胰精胰島素的促有素的促有絲分裂能力接近分裂能力接近X10X10，比人，比人胰胰島素增加素增加7.67.6倍倍，所以，所以，應(yīng)用甘精胰用甘精胰島素素的安全性的安全性問題仍仍值得關(guān)注得關(guān)注?？?結(jié)胰胰島素素類似物的分子安全性是需要關(guān)注的關(guān)似物的分子安全性是需要關(guān)注的關(guān)鍵領(lǐng)域域諾和和諾德胰德胰島素素類似物的研似物的研發(fā)在兼在兼顧臨床床療效效和代和代謝安全性的同安全性的同時(shí),將分子安全性作將分子安全性作為一個(gè)關(guān)一個(gè)關(guān)鍵的的設(shè)計(jì)終點(diǎn)點(diǎn)諾和和銳、諾和和銳30、諾和平和平的所有分子安全的所有分子安全性參數(shù)都至少與人胰性參數(shù)都至少與人胰島素相當(dāng)，體素相當(dāng)，體現(xiàn)了代了代謝安安全性和分子安全性的平衡。全性和分子安全性的平衡。

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