本文作者：以酥

「我接觸到的慢阻肺和哮喘病人中，可以說(shuō)十有六七都會(huì)用到這個(gè)藥。」「在我們醫(yī)院住院的急性重癥哮喘患者里，估計(jì) 99% 的處方里都會(huì)有這個(gè)藥?！?/p>

茶堿，呼吸科常用藥之一，作為「支氣管舒張劑」廣泛應(yīng)用在臨床已有超過(guò) 80 年的歷史。不過(guò)，近些年來(lái)因?yàn)閲?yán)重的藥物不良反應(yīng)，茶堿類(lèi)藥物也被不少指南「打入冷宮」，淪為替代用藥。

就在 6 月 17 日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于修訂氨茶堿注射劑說(shuō)明書(shū)的公告，增加包括各類(lèi)不良反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用的警示語(yǔ)。要求嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率。

圖源：《氨茶堿注射液、氨茶堿氯化鈉注射液和注射用氨茶堿說(shuō)明書(shū)修訂要求》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《修訂要求》）

有醫(yī)生對(duì)此毫不意外：「這藥（氨茶堿）不是在診所都已經(jīng)被淘汰了嗎？」

然而，因其價(jià)廉且易獲得，氨茶堿在臨床應(yīng)用并不見(jiàn)少。茶堿類(lèi)藥物至今仍是世界范圍內(nèi)用于治療哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）的最廣泛處方藥之一 [1] 。

臨床應(yīng)用廣泛，但治療窗狹窄

茶堿（1,3-二甲基黃嘌呤），最早于 1895 年首次從茶中提取并經(jīng)化學(xué)合成。問(wèn)世之初，茶堿曾被作為利尿劑使用，直到 1922 年才首次報(bào)告在支氣管擴(kuò)張方面的作用 [2]，并在 20 世紀(jì) 30 年代被廣泛應(yīng)用于臨床之中。

茶堿的主要作用在于擴(kuò)張支氣管平滑肌，通過(guò)抑制磷酸二酯酶使支氣管平滑肌胞內(nèi) cAMP 水平提高。此外，作為嘌呤受體阻滯劑，茶堿還能對(duì)抗腺嘌呤等對(duì)呼吸道的收縮作用，增強(qiáng)膈肌收縮力、減輕呼吸道阻塞、呼吸負(fù)荷增加造成的呼吸肌疲勞。

「加上這個(gè)藥物本身比較便宜，而且不論是在三級(jí)醫(yī)院還是基層醫(yī)院都是很容易獲得的，所以在臨床應(yīng)用的場(chǎng)景也比較多?！故徍心翅t(yī)院呼吸內(nèi)科的醫(yī)生張魁介紹道。

茶堿類(lèi)藥物有多種衍生物，臨床上較為常用的還有氨茶堿、二羥丙茶堿、多索茶堿等。其中，口服氨茶堿片的日均費(fèi)用（DDDc）最低可至 0.09～0.15 元， 口服多索茶堿的日均費(fèi)用可至 2.74～3.40 元 [3]。

幾十年間，隨著對(duì)藥物作用機(jī)制研究的不斷深入，茶堿的功能也逐漸被延伸：抗炎、強(qiáng)心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈……例如在既往治療中，除了哮喘和慢阻肺，茶堿也可用于急性心力衰竭[4]。

茶堿類(lèi)藥物用于治療急性心衰

圖源：《內(nèi)科學(xué)（第 9 版）》

但與此同時(shí)，茶堿「致命」的缺點(diǎn)也逐漸顯現(xiàn)。

在此次的《修訂要求》中明確提出，將平均血清茶堿濃度保持在 10～15μg/ml 之間，可最大限度降低嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)治療獲益。然而，茶堿在血清中的治療濃度與發(fā)生毒性反應(yīng)的濃度非常接近。

當(dāng)血藥濃度大于 15μg/ml 時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯提升，包括心血管反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；而當(dāng)血藥濃度大于 20μg/ml 時(shí)，則容易引起中毒反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至可致人死亡。

上下滑動(dòng)查看

有茶堿毒性癥狀或體征的患者頻率

多部指南已不作為推薦用藥，說(shuō)明書(shū)增加警示語(yǔ)

近些年來(lái)，茶堿在國(guó)際指南中的地位明顯下降。2023 年全球慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）管理指南中，僅在吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑不可用或負(fù)擔(dān)不起時(shí)才推薦使用茶堿用作支氣管擴(kuò)張劑。另外，不推薦甲基黃嘌呤藥物用于急性加重期 COPD 管理。

圖源：GOLD 2023 [5]

另外，在全球哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）報(bào)告中，則早已不推薦在急性發(fā)作期使用氨茶堿。

圖源：GINA 2023 [6]

隨著指南和研究證據(jù)的更新，有不少醫(yī)生也在臨床中減少了茶堿類(lèi)藥物的使用。一項(xiàng)關(guān)于成人茶堿使用情況的丹麥研究顯示，茶堿的處方量正在逐年下降，從 1997 年的每十萬(wàn)人中 401 人下降到 2016 年的每十萬(wàn)人中 26 人 [7]。

「最主要的原因還是茶堿類(lèi)藥物的治療窗太窄，通俗點(diǎn)說(shuō)，就是濃度稍微高一點(diǎn)就會(huì)導(dǎo)致很多不良反應(yīng)，濃度低了又沒(méi)有治療效果?！刮骱髮W(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重科主任醫(yī)師沈凌表示，自己現(xiàn)在已經(jīng)基本不用茶堿類(lèi)藥物。

「理論上使用這個(gè)藥物要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，但實(shí)際上沒(méi)有幾家醫(yī)院有條件、或是有精力去做這件事?！?/strong>

而除此之外，在臨床中更常見(jiàn)的還有茶堿藥物的不合理聯(lián)用。西南地區(qū)某三甲醫(yī)院就報(bào)告過(guò)一例由于氨茶堿聯(lián)用喹諾酮類(lèi)藥物引發(fā)不良反應(yīng)的報(bào)道：

一位老年患者因 COPD 急性加重于外院治療，先后使用了莫西沙星、克林霉素和左氧氟沙星進(jìn)行抗感染治療，期間靜脈滴注氨茶堿。盡管患者注射的氨茶堿始終處于正常劑量，但入院時(shí)已出現(xiàn)肢體震顫等茶堿中毒現(xiàn)象。經(jīng)監(jiān)測(cè)，茶堿血藥濃度達(dá) 26μg/ml，后經(jīng)停藥后癥狀好轉(zhuǎn) [8]。

影響血清茶堿濃度的因素

圖源：《臨床藥物治療學(xué)（第 8 版）》

此次的《修訂要求》中，也陳列了可能與茶堿產(chǎn)生相互作用的藥物。同時(shí)，也對(duì)各類(lèi)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)差異做出了詳細(xì)羅列，對(duì)于具備風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，須慎重考慮茶堿使用的益處與風(fēng)險(xiǎn)，并重點(diǎn)監(jiān)測(cè)茶堿血漿濃度。（注：詳細(xì)表格可在正文文末查看）

醫(yī)生：用藥前后均應(yīng)加以關(guān)注

實(shí)際上，伴隨 β2 受體興奮劑和激素等吸入藥物的不斷更新迭代，茶堿在指南中早已不是一線推薦用藥。《支氣管哮喘防治指南（2020 版）》中提到，作為其他選擇控制藥物，對(duì)吸入 ICS 或 ICS+LABA 仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶堿維持治療。

而茶堿類(lèi)藥物依然「活躍」在臨床，也存在著多重實(shí)際因素。

圖源：丁香園評(píng)論區(qū)

一方面，便宜且易獲取是茶堿最初在臨床鋪開(kāi)的有利因素。茶堿與氨茶堿均在《中國(guó)國(guó)家基本藥物目錄》之列，于醫(yī)保的報(bào)銷(xiāo)比例會(huì)明顯高于非基本藥物，相應(yīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的配備比例也有明確要求。

另一方面，根據(jù)「中國(guó)成人肺部健康研究」[9-10] 顯示，我國(guó)有超 1 億的慢阻肺患者；20 歲及以上人群哮喘患病率為 4.2%，患者總數(shù)達(dá) 4570 萬(wàn)，其中 26.2% 患者存在肺功能氣道受限。而呼吸系統(tǒng)疾病又以老年患者居多，治療與管理的重?fù)?dān)多落在了基層醫(yī)院身上。

所以，盡管在我國(guó)指南中，哮喘和 COPD 的推薦用藥也逐漸轉(zhuǎn)變以吸入為主，但總體用藥水平仍不平衡，指南執(zhí)行效果并不令人滿意。

一項(xiàng)上海某社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的平喘藥物用藥分析顯示，茶堿類(lèi)藥物使用例次數(shù)構(gòu)成比可高達(dá) 77.40％。從結(jié)果上看，這與指南的診療規(guī)范嚴(yán)重不符，但實(shí)際上，有生活自理能力、并能配合吸入劑使用的患者僅有 4 例 [11]。

「我會(huì)覺(jué)得氨茶堿說(shuō)明書(shū)的修訂非常有必要，」沈凌表示，「對(duì)于茶堿類(lèi)藥物，不同醫(yī)院、乃至不同醫(yī)生之間的用藥差異可能都非常大。很多醫(yī)生對(duì)于藥物使用的謹(jǐn)慎程度來(lái)源于自己對(duì)于用藥不良反應(yīng)的親身經(jīng)歷，所以可能意識(shí)不到這一點(diǎn)。」

「《修訂要求》里補(bǔ)充了非常多的藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用的影響，這對(duì)于沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)不良反應(yīng)的醫(yī)生和患者都是一種警醒?！?/p>

在張魁看來(lái)，在醫(yī)生層面，除了用藥后的觀察，可能更重要的是在用藥前的判斷。「比如患者是不是已經(jīng)用過(guò)了一些藥物會(huì)影響茶堿的代謝，還有像心功能不好的患者、老年患者，面對(duì)這些特殊人群，用藥時(shí)可能更需要額外注意?！?/p>

附：可能與茶堿發(fā)生具有臨床意義的相互作用的藥物（上下滑動(dòng)查看）

可能與茶堿發(fā)生具有臨床意義的相互作用的藥物

致謝：本文經(jīng) 西湖大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師 沈凌、山東省立第三醫(yī)院藥學(xué)部 副主任藥師/臨床藥師 張明珠 專(zhuān)業(yè)審核

策劃：ame | 監(jiān)制：carollero

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