何謂癲癇

癲癇（epilepsy）是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。而癲癇發(fā)作，是指腦神經(jīng)元異常和過度同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象，其特征是突然和一過性癥狀。由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同而有多種多樣的表現(xiàn)，可以是運(yùn)動感覺精神或自主神經(jīng)的伴有或不伴有意識或警覺程度的變化。

何謂飲食療法

國際上普遍認(rèn)為新型抗癲癇僅對30－40%的難治性癲癇兒童對有效（發(fā)作減少50%以上）；而生酮飲食對50-80%的難治性癲癇兒童對有效，30%的兒童可減少90%的發(fā)作，10-20%的患者可完全控制發(fā)作，故其療效類似或略高于當(dāng)下任何一種新型抗癲癇藥。通常接受飲食治療的年齡是1-10歲，但不排除其他年齡患者試用。許多患者能減少抗癲癇藥的應(yīng)用，減少藥物副作用，并能改善認(rèn)知和行為障礙。

自從1921年生酮飲食被首次應(yīng)用于癲癇治療以來，它已被證明是一種有效的療法。但隨著新抗癲癇藥的出現(xiàn)，人們對它的熱情開始減低，然而近二十年來，盡管各種新型抗癲癇藥的不斷問世，人們發(fā)現(xiàn)這些藥物并不能治愈所有的癲癇，難治性癲癇的比例始終在30%左右，于是生酮飲食作為一種有效的療法又得到了人們的重視。

有些醫(yī)生曾經(jīng)認(rèn)為：生酮飲食由于特殊的食物比例配置，較難堅(jiān)持，但實(shí)際上當(dāng)癲癇發(fā)作控制后，患者多能良好耐受。

有些醫(yī)生把生酮飲食當(dāng)作多種治療無效后的最后選擇，事實(shí)上當(dāng)癲癇患者對兩或三種抗癲癇藥無反應(yīng)的時候，生酮飲食就可以考慮適用了。對某些特殊癲癇發(fā)作的患者如：肌陣攣、失張力發(fā)作癲癇，生酮飲食可以作為首選療法。而在很多藥物治療無效后，它確實(shí)還有效。有研究發(fā)現(xiàn)：即使在6種抗癲癇藥物治療無效的情況下，30%的患者在治療1年后仍能減少90%的發(fā)作。

有些醫(yī)生認(rèn)為生酮飲食是一個高脂飲食，可能會引起高脂血癥、心臟病和中風(fēng)。實(shí)際上還沒有發(fā)現(xiàn)增加心臟病和中風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。 [1]

早在19世紀(jì)20年代，美國醫(yī)生Hugh Conklin采用禁食而不禁水的辦法治療癲癇患兒，取得了很高的治療成功率，較多患者很長時間無癲癇發(fā)作。

1921年，美國Mayo Clinic的Wilder 醫(yī)生首先提出一種生酮飲食（高脂肪、低碳水化合物飲食）可模擬饑餓的代謝效果。

1924年美國Peterman醫(yī)生報(bào)道，應(yīng)用該生酮飲食最初治療的17例病人中有10例癲癇發(fā)作完全控制，其中9例僅用生酮飲食。

1939年新的抗癲癇藥物苯妥因（大侖?。﹩柺?，癲癇新的藥物治療時代開始了，與藥物比較，生酮飲食相對復(fù)雜、昂貴。當(dāng)苯巴比妥以及苯妥英鈉治療癲癇有效時，人們對飲食治療的興趣就減退了。

20世紀(jì)90年代早期：生酮治療新時代的開始得益于一位好萊塢制片人――亞伯拉罕，他的兒子查理患頑固性癲癇，花費(fèi)10萬美元經(jīng)多種藥物和其他治療無效，醫(yī)生告知患者預(yù)后為持續(xù)癲癇發(fā)作、進(jìn)行性發(fā)育衰退。然后他得知生酮飲食療法，到約翰霍普斯金醫(yī)院開始了飲食治療，不服藥物，取得了完全無癲癇發(fā)作的效果，并堅(jiān)持生酮飲食多年，能上學(xué)，過著正常幸福的生活。為了讓更多的父母知道生酮飲食，亞伯拉罕創(chuàng)立了查理基金，出版了一部生酮飲食的專著，為病人和醫(yī)生拍了一部關(guān)于生酮飲食的電影，拍了部電視版的電影“先采用無害的方法”，還資助了一個由7個中心參與的生酮飲食研究。

1996年起，約翰霍普斯金醫(yī)院的作者報(bào)道了150例癲癇患兒，采用生酮飲食治療3，6，12月，以及3到6年隨訪情況。結(jié)果很有戲劇性。自1920年代以來，對不同的年齡組、不同的癲癇頻率、不同的國家報(bào)道的生酮飲食的療效結(jié)果基本一致。生酮療法在世界范圍內(nèi)已得到較廣泛的開展，已有45個國家約80個中心可提供生酮飲食治療。 [2]

代謝

在進(jìn)食過程中，葡萄糖通過促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體（facilitated glucose transporter，GLUT1）進(jìn)入腦部。在禁食過程中，脂肪酸為肌肉和其他組織提供能量，但它不能進(jìn)入腦部。由脂肪酸產(chǎn)生的酮體和肝臟中的生酮氨基酸（ketogenic amino acids，ketogenesis）通過轉(zhuǎn)運(yùn)載體（MCT1 transporter）進(jìn)入大腦為其提供另一種能量?！巴w”包含了3種成分：乙酰乙酸, β-羥丁酸, 丙酮。新生兒、幼童較成人更易產(chǎn)生和利用腦部酮體3-4倍。 [3]

生酮飲食機(jī)制

生酮飲食是一個高脂、低碳水化合物和適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)的飲食，它模擬了人體饑餓的狀態(tài)。脂肪代謝產(chǎn)生的酮體作為另一種身體能量的供給源可以產(chǎn)生對腦部的抗驚厥作用。其具體的抗驚厥機(jī)制還不清楚。一般認(rèn)為可能有以下幾方面

1． 改變腦的能量代謝方式。

2． 改變細(xì)胞特性，降低興奮性和,緩沖癲癇樣放電。

適應(yīng)癥

適用于所有年齡段的各種發(fā)作類型的難治性癲癇患者。 [4]

療效最好的癲癇綜合癥有：嚴(yán)重嬰兒肌陣攣性癲癇、肌陣攣失張力癲癇。

療效較好的的癲癇綜合癥有：嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化。

文獻(xiàn)報(bào)道有效的的癲癇綜合癥有：Lafora 疾病，獲得性癲癇失語癥，亞急性硬化性全腦炎。

個案報(bào)道有效的疾病有：磷酸果糖激酶缺乏癥，Ⅴ型糖原病，線粒體呼吸鏈復(fù)雜疾病。

（2）GLUT1缺乏癥(Glucose transporter deficiency syndrome, 葡萄糖載體缺乏癥)

由于葡萄糖不能進(jìn)入腦內(nèi)，導(dǎo)致癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩和復(fù)雜的運(yùn)動障礙。

（3）PDH缺乏癥（Pyruvate dehydrogenase deficiency），丙酮酸脫氫酶缺乏癥，丙酮酸鹽不能代謝或乙酰輔酶A導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)育障礙和乳酸酸中毒。

以上兩者（2，3）為首選治療。

生酮飲食加高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練法，提高了志愿者的依從性，降低了體重和腹圍，效果比常規(guī)飲食組好。 [6]

禁忌癥

由于生酮飲食是以脂肪取代葡萄糖作為能量來源的療法，故凡是患有脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化障礙的疾病均是禁忌癥。

絕對禁忌癥

短鏈酰基脫氫酶缺乏癥

長鏈 3-羥基脂酰輔酶缺乏癥

中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏癥

以上患者主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，心肌病，低張力，運(yùn)動后易疲勞，肌紅蛋白尿，當(dāng)患者有以上臨床表現(xiàn)時，應(yīng)做遺傳代謝病篩查，以排除上述疾病。

相對禁忌癥

重度營養(yǎng)不良者；準(zhǔn)備手術(shù)患者；家屬缺乏耐心。

一些非對照的文獻(xiàn)報(bào)道對以下疾病可能有效：

臨床狀況評價(jià)

在開始生酮飲食前，需要詳細(xì)的病史和檢查，以評價(jià)發(fā)作類型；排除生酮飲食的禁忌癥；估計(jì)易導(dǎo)致并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（如：存在腎結(jié)石、家族性血脂異常、嚴(yán)重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、進(jìn)食困難等）；另外要注意患者所服藥物是否含糖，必要時更換。因此在進(jìn)行初期，需要完善以下檢查。

病史

實(shí)驗(yàn)室檢查

特殊檢查

發(fā)作（類型、頻率）

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)

腦電圖

相關(guān)疾病

血電解質(zhì)、血肌酐

腎B超

用藥（癲癇藥）

血轉(zhuǎn)氨酶

-

飲食習(xí)慣

血乳酸,血氨

-

普通兒科檢查

血肉毒堿

-

神經(jīng)系統(tǒng)檢查

血 脂

-

-

血藥水平

-

初期常見問題

如果患者能產(chǎn)生酮癥的話，一般都能耐受低血糖，如果出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的過分低血糖，可口服適量碳水化合物（如100－200ml橘子汁）。

查血?dú)夥治?，如果PH正常，繼續(xù)生酮飲食。如果PH低（非代償性酸中毒），降低生酮飲食的比例或口服適量碳水化合物（如100－200ml橘子汁）。

酮癥不足

檢查是否有食用其他碳水化合物（如牙膏，飲料，含糖藥物等）

惡心/嘔吐

查血?dú)夥治?，如果PH低且酮體高（非代償性酸中毒），處理見上（過分酮癥）；如果酮體低，查血糖。

一般為短暫性的，能在1－2周內(nèi)消失。注意有無合并應(yīng)用其他致嗜睡的藥物（如魯米那，安定）。

如在開始生酮飲食的早期即出現(xiàn)發(fā)作增多，需考慮立即停用。如果酮體在所需范圍，而發(fā)作無減少，應(yīng)用1-3月后，確認(rèn)無效，可予葡萄糖終止生酮飲食。如果發(fā)作時間很長，予安定5－10mg靜推。

維持生酮飲食

隨訪

在開始的階段應(yīng)與家屬保持較密切的聯(lián)系，直到家屬對該療法較有信心且可以穩(wěn)定維持。以后可以3－6月隨訪一次。隨訪的項(xiàng)目包括對患兒營養(yǎng)狀況的評估，根據(jù)身高、體重和年齡調(diào)整食物熱量和成分，檢測副作用，進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查。（參考表5。）2歲以下或有營養(yǎng)障礙的患兒還應(yīng)增加隨訪次數(shù)。

堅(jiān)持服用1-3月，再評價(jià)生酮飲食是否有效。

停止生酮飲食

如果無效，應(yīng)逐漸降低生酮飲食的比例，如由4：1至3：1至2：1，直到酮癥消失。

如果有效，可維持生酮飲食2－3年。有報(bào)道最長服用超過10年。然后可逐漸停用。方法是每2－3月降低一次生酮飲食的比例，直到酮癥消失。對于Glu-1、PDH缺乏癥和結(jié)節(jié)性硬化的患者應(yīng)延長治療時間。對于發(fā)作完全控制的患者，80%的人在停止生酮飲食后仍可保持無發(fā)作。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括；腦電圖的癲癇放電、神經(jīng)影像學(xué)的結(jié)構(gòu)異常，結(jié)節(jié)性硬化。在減量過程中出現(xiàn)發(fā)作復(fù)發(fā)增多時，可重新回到原來的比例，大多數(shù)患者（58%）可以重新獲得發(fā)作控制。

生酮飲食并不一定要求最終停止，有些家屬堅(jiān)持一直采用此方法進(jìn)食。對于年長的兒童和青少年難以耐受4：1的比例時，降低比例為2：1或1：1維持進(jìn)食有時也是有效的方法。

副作用

生酮飲食并不是完全沒有風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)綜合評價(jià)癲癇發(fā)作及大量抗癲癇藥物對患兒的影響與生酮飲食副作用的利弊。

總體來說，嚴(yán)重的副作用很少，即使有一些輕微的副作用，大多數(shù)患兒也不需停止，但醫(yī)生仍有必要對以下的副作用進(jìn)行監(jiān)測。

常見的短期副作用

1 惡心

2 嘔吐

5 困倦

6 脫水

7 拒食

這些副作用多是一過性的，可以有效處理。

常見的遠(yuǎn)期副作用

治療：避免液體限制

碎石（很少需要）

便秘

發(fā)生率：經(jīng)常發(fā)生

診斷：臨床表現(xiàn)

治療：增加纖維攝入

增加液體攝入

脂肪增高

診斷：脂肪增多的體形

治療：降低生酮飲食的比例

升高多不飽和的脂肪酸的比例

如果血脂一直升高又沒有其他明確的可解釋原因，建議篩查父母血脂

診斷：對照正常兒童生長表格；骨齡測定

治療：增加蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)攝入，尤其是鈣 。

治療：增加合適的鈣質(zhì)補(bǔ)充

其他生酮飲食治療期間曾報(bào)道的副作用

副作用

樣本：1066例

發(fā)生率%

嘔吐

59

5.53

血脂升高

28

2.63

酸中毒

20

1.88

腹瀉/便秘

20

1.88

血尿酸增高

19

1.78

腎結(jié)石

12

1.33

低血糖

9

0.84

感染率增加

8

0.75

膽結(jié)石

4

0.38

脫水

3

0.28

肝酶升高

2

0.19

蛋白丟失腸病

2

0.19

胰腺炎

1

0.09

死亡

20

1.5

-

死亡原因

報(bào)道的死亡例數(shù)

-

感染

3

-

脂質(zhì)性肺炎

3

-

心跳驟停

2#

-

呼吸驟停

2

-

癲癇持續(xù)狀態(tài)

2

-

胃出血

1

-

代謝衰竭

1#

# 每種病因各有1例診斷為丙酮酸脫氫酶缺乏癥

其他問題

禁食或不禁食

在生酮飲食的啟動期，禁食并不是必須的，它只不過能更快的使患者達(dá)到酮癥，如果臨床需要完全可以不禁食。

液體限制

早期的文獻(xiàn)曾推薦限制液體攝入對生酮飲食的重要性，但當(dāng)下其作用還未完全明確。且它可能增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，故多數(shù)癲癇中心不推薦液體限制，而推薦在一天中少量多次飲水。

肉堿（carnitine）的補(bǔ)充

左旋肉堿是脂肪酸代謝必須的輔助因子，它促進(jìn)并參與機(jī)體脂肪代謝，保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，具有多種重要的生理作用，是世界衛(wèi)生組織推薦的特殊氨基酸類維生素之一。曾有文獻(xiàn)報(bào)道在生酮飲食中產(chǎn)生繼發(fā)性肉堿缺乏癥，產(chǎn)生虛弱、無力、肌張力降低等癥狀，雖然不多，但多數(shù)癲癇中心常規(guī)進(jìn)行肉堿濃度監(jiān)測或常規(guī)補(bǔ)充(100mg/kg/d)。

與其他抗癲癇藥物合用的問題

生酮飲食與抗癲癇藥物的相互作用當(dāng)下了解不多，尚未見到生酮飲食與抗癲癇藥之間有明顯相互作用的報(bào)道，生酮飲食也不會影響抗癲癇藥的血藥濃度。苯巴比妥、苯二氮卓類可能療效加強(qiáng)。

但在啟動生酮飲食的時候，一般要求繼續(xù)維持原有的抗癲癇藥。

理論上認(rèn)為丙戊酸作為一種短鏈脂肪酸可能會加強(qiáng)脂肪酸的氧化，加重肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，但最近的臨床研究(Lyczkowski et al.)證實(shí)兩者合用是安全的。

生酮飲食會產(chǎn)生一過性無癥狀性酸中毒，與碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺、妥泰、唑尼沙胺）合用時更易降血低血碳酸氫鹽濃度，因此，在治療早期，有必要監(jiān)測血碳酸氫鹽濃度，產(chǎn)生明顯癥狀（如嘔吐、虛弱）時要適當(dāng)補(bǔ)充碳酸氫鹽，尤其是與碳酸酐酶抑制劑合用時。因此在生酮飲食有效后，可以首先考慮停用這些藥物，但在開始生酮飲食的啟動期則無此問題。如果生酮飲食治療確認(rèn)有效，可以考慮在1-6月內(nèi)逐漸減少/停用抗癲癇藥，但不要同時停用所有藥物，應(yīng)一次停用一種藥物。如果藥物副作用大，也可更早期停用。但在停用苯巴比妥和苯二氮卓類藥物時要注意緩慢，因?yàn)橥Ｓ盟鼈兏滓鸢l(fā)作反跳。

在嬰兒中的使用

1歲內(nèi)的患兒更易產(chǎn)生營養(yǎng)障礙和長期副作用，但也較易接受乳化的生酮飲食。因此對患兒需要更好的觀察其神經(jīng)生長發(fā)育，最好留在有生酮飲食經(jīng)驗(yàn)的癲癇中心內(nèi)開展。

癲癇發(fā)作是結(jié)節(jié)性硬化患者的常見癥狀，可見于80－90%的患者，大多在兒童期起病，約1/3的患者會發(fā)展成嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣癥是一個難治性癲癇綜合癥，患者主要表現(xiàn)為頻繁的點(diǎn)頭樣癲癇發(fā)作，每天可達(dá)數(shù)次－數(shù)十次，言語和運(yùn)動發(fā)育遲滯。在所有嬰兒痙攣癥患者中，結(jié)節(jié)性硬化占了10－20%。既往治療與結(jié)節(jié)性硬化相關(guān)的嬰兒痙攣癥常用的方法為注射激素(ACTH)和使用抗癲癇藥(vigabatrin，VGB)，兩者都有較多的副作用。ACTH的主要副作用為激惹、水腫、高血壓、感染增加和胃腸道出血。VGB似乎對結(jié)節(jié)性硬化特別有效，但易引起不可逆的視野缺損，且嬰兒痙攣癥的患者更為敏感。

除了嬰兒痙攣癥外，其他任何形式的癲癇發(fā)作均可見于結(jié)節(jié)性硬化，而且也常常發(fā)展為難治性癲癇。如果單一的癲癇灶可以確定的話，手術(shù)切除是個很好的選擇，但這取決于是否找到這個單一病灶并能確定它與癲癇的相關(guān)性，這需要大量的術(shù)前評估檢查，難度較高，費(fèi)用較大，且患者常常存在多個病灶，難以確定責(zé)任病灶，故不能選擇手術(shù)。

生酮飲食應(yīng)用于治療難治性癲癇已有超過80年的歷史，其有效性和安全性已得到國際公認(rèn)。由生酮飲食的領(lǐng)導(dǎo)者美國Johns Hopkins 醫(yī)院的 Eric H. Kossoff教授主持了一項(xiàng)應(yīng)用生酮飲食治療12例結(jié)節(jié)性硬化患者的臨床研究。結(jié)果顯示：在6個月的時候，92%的患者能減少大于50%的發(fā)作次數(shù)，67%的患者能減少大于90%的發(fā)作，42%的患者能完全控制發(fā)作，僅1例患者無效。67%的患者能減少抗癲癇藥物的使用。沒有患者出現(xiàn)腎結(jié)石，癥狀性酸中毒和明顯的高脂血癥。這是一個令人鼓舞的結(jié)果，因此在2009年的國際生酮飲食研討會上，26個專家一致認(rèn)為：生酮飲食尤其適用于治療結(jié)節(jié)性硬化患者。

Kossoff教授認(rèn)為：對結(jié)節(jié)性硬化伴發(fā)難治性癲癇的患者而言，生酮飲食是一個安全、有效、副作用小的療法。相比于手術(shù)和藥物治療而言，費(fèi)用也不高，值得推廣。

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