成果節(jié)選：

體重反彈的新機(jī)制：能量補(bǔ)償

【摘要】肥胖是一個(gè)全球主要的健康問題，使個(gè)體易患多種慢性病，并影響預(yù)期壽命?；谏罘绞礁淖兊母深A(yù)措施(如，熱量限制和增加身體活動(dòng))是肥胖管理不可或缺的組成部分。然而，盡管采取這些干預(yù)措施可以減輕體重，但從長遠(yuǎn)來看，多數(shù)人會(huì)在成功減肥后出現(xiàn)體重反彈，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)與減肥或減肥后體重維持過程中的能量補(bǔ)償有關(guān)。其中，進(jìn)化、遺傳、致肥胖環(huán)境和行為的交互作用是其主要原因；適應(yīng)性產(chǎn)熱、食欲增加和代謝成本降低是其主要機(jī)制；下丘腦在整合有關(guān)食物攝入、能量消耗和體重信號方面發(fā)揮著核心作用，內(nèi)分泌激素以及腸道微生物的作用是其主要調(diào)節(jié)因素。根據(jù)體重反彈的能量補(bǔ)償機(jī)制提出應(yīng)對體重反彈的策略：防止成功減肥后體重反彈，個(gè)人需要堅(jiān)持抵制生理適應(yīng)和其他有利于體重反彈的行為。

【關(guān)鍵詞】病理生理學(xué)；能量平衡；能量補(bǔ)償；體重反彈；減肥；熱量限制；身體活動(dòng)

據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，至2016年底，全球18歲及以上人口中有19億超重，其中6.5億人達(dá)到肥胖程度。肥胖可導(dǎo)致2型糖尿病、脂肪肝、高血壓、冠心病、癌癥等慢性病的發(fā)病率驟增，并與就業(yè)、婚戀、收入和生活質(zhì)量有關(guān)，需要采取減重策略予以應(yīng)對。研究表明，包括熱量限制(calorierestriction，CR)、身體活動(dòng)(physi?calactivity，PA)和行為療法在內(nèi)的生活方式干預(yù)被視為肥胖治療的基石，并可在短期內(nèi)奏效。然而，對于許多人來說，長期效果卻令人失望。大多數(shù)人會(huì)在1年內(nèi)出現(xiàn)明顯的體重反彈，或恢復(fù)到原來的基線體重，甚至超過基線體重，只有不到20%的超重或肥胖者能夠在1年后保持體重減少10%。臨床研究證實(shí)，無論采用何種減肥方式，包括生活方式和行為干預(yù)、藥物治療和減肥手術(shù)的效果都有限，都會(huì)或多或少地出現(xiàn)體重反彈?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究表明，在減肥—反彈的背后，隱藏著強(qiáng)有力生物學(xué)驅(qū)動(dòng)力——能量補(bǔ)償機(jī)制，這種機(jī)制往往會(huì)阻止體重減輕，并試圖恢復(fù)基線體重和脂肪量水平，進(jìn)而引起減肥后的體重反彈，且這種機(jī)制不受人的意志力所調(diào)控。鑒于此，本文就成功減肥后導(dǎo)致能量補(bǔ)償?shù)脑?、機(jī)制以及調(diào)節(jié)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行評述，其目的是厘清體重反彈的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，為人們更好地理解減肥后體重反彈的生物學(xué)機(jī)制提供參考，為臨床制定更為有效的減肥策略提供依據(jù)。

1.相關(guān)概念釋義

關(guān)于何謂成功減肥，目前尚未達(dá)成共識。Wing和Hill將“成功減肥”定義為“有意減掉初始體重的10%及以上，并保持此體重水平1年以上”。Crawford等將其定義為“通過減肥使體重降低至少5%，并維持體重不高于此水平2年以上”。至于為什么要把減重標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為“至少降低5%”，主要是基于肥胖對代謝健康影響的考慮。

體重反彈(weightregain)是指在成功減肥后，體重又有回升的現(xiàn)象。具體評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在不同的研究中有所不同。Voorwinde等在一項(xiàng)評論中根據(jù)減重后體重最低點(diǎn)總結(jié)出體重反彈的6條標(biāo)準(zhǔn)：1)減肥手術(shù)后體重從最低點(diǎn)增加>10kg；2)成功減肥后體重增加超過多余體重(excessbodyweight，EBW)的25%，即EBW>25%；3)BMI從減肥后體重最低點(diǎn)增幅>5kg/m2；4)成功減重后體重反彈至BMI>35kg/m2；5)減肥手術(shù)后的任何體重恢復(fù)；6)體重從成功減肥后的最低點(diǎn)增加>15%。而在成功減肥后體重反彈至上述6條標(biāo)準(zhǔn)之一者，則可視為“減肥失敗”。

能量補(bǔ)償(energycompensation，EC)是指當(dāng)一個(gè)人試圖減肥時(shí)，身體會(huì)自動(dòng)進(jìn)行“反擊”，啟動(dòng)能量平衡方程兩邊一系列的生理適應(yīng)，并想方設(shè)法將體重恢復(fù)到身體體重設(shè)定點(diǎn)的狀態(tài)，盡可能地避免機(jī)體出現(xiàn)能量負(fù)平衡的現(xiàn)象。其表現(xiàn)形式是無論采用CR減肥，還是通過增加PA水平減肥，體重減輕的幅度通常比預(yù)期的要少。

2.EC的原因

認(rèn)識EC的原因和影響因素，是制定防止體重反彈策略的關(guān)鍵。目前認(rèn)為導(dǎo)致肥胖的潛在生理因素涉及生物(進(jìn)化和遺傳)、環(huán)境、行為等因素(圖1)，而且每一個(gè)因素都不是孤立存在的，它們互相影響、互相制約，共同創(chuàng)造了一個(gè)維護(hù)體重的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，同時(shí)也為成功減肥后的EC創(chuàng)造了理想條件。其中，生物因素中的下丘腦在整合有關(guān)食物攝入、能量平衡和體重的信號方面發(fā)揮著核心作用，而“致肥胖”環(huán)境和行為模式對食物攝入和身體活動(dòng)的劑量與類型產(chǎn)生影響。因此，無論是減肥，還是防治體重反彈均應(yīng)根據(jù)這些影響因素制定策略。

                 圖1肥胖的生態(tài)學(xué)范式

 Figure1 The Ecological Paradigmof Obesity

2.1進(jìn)化

人類的身體是為了生存而設(shè)計(jì)的。在數(shù)百萬年的人類進(jìn)化中，為應(yīng)對周期性的食物短缺和頻繁的饑荒，人類已經(jīng)進(jìn)化出以保持能量代謝正平衡(合成代謝為主)為特征，在有多余熱量時(shí)盡可能地聚積能量、形成脂肪組織，并保持它的內(nèi)在保護(hù)性機(jī)制和節(jié)儉的能耗分配體系，塑造出在饑餓期間盡可能地減少體重減輕的脂肪量調(diào)控系統(tǒng)，為人類在食物短缺條件下保持功能完整性和生存提供了生物學(xué)保障。

從能量平衡角度看，能量平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)既可以防止能量不足導(dǎo)致的體脂肪量減少，也可以防止能量過剩引起的體脂肪量增加。但作為一個(gè)物種，人類還沒有時(shí)間或環(huán)境進(jìn)化出防止體重增加的進(jìn)食行為模式，使人類抵御能量過剩的能力大大低于對能量不足抵御能力。因此，對于大多數(shù)人來說，是進(jìn)化機(jī)制讓我們的增重比減肥更容易，而這一切又與人類史上長期食物短缺的進(jìn)化背景有關(guān)。

研究表明，通過CR減肥，會(huì)讓這種與生俱來的能量調(diào)節(jié)系統(tǒng)的不平衡性變得更為極端。因?yàn)闊崃繑z入過少會(huì)引發(fā)機(jī)體進(jìn)入饑餓狀態(tài)，同時(shí)降低能量消耗，誘發(fā)EC，進(jìn)而使減肥或維持減肥后的體重變得更加困難。另外，CR引起體重在短時(shí)期內(nèi)的迅速下降，大幅度地偏離了減肥前設(shè)定點(diǎn)的新的體重標(biāo)準(zhǔn)，減肥者的身體會(huì)誤以為遇到了某種危險(xiǎn)，比如遇到了饑荒，于是啟動(dòng)機(jī)體的防衛(wèi)機(jī)制(EC或節(jié)儉機(jī)制)，其結(jié)果必然驅(qū)動(dòng)“覓食行為”，并把攝入的熱量更多地轉(zhuǎn)化成脂肪儲(chǔ)存起來，體重反彈也因此在所難免。還有，從飲食方面來看，人的自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)更傾向于多攝入一些食物，以便轉(zhuǎn)化為脂肪存儲(chǔ)起來。因?yàn)閷⒍嘤嗄芰哭D(zhuǎn)化為脂肪，是最為經(jīng)濟(jì)有效的儲(chǔ)能方式，有利于人類在各種惡劣的生存環(huán)境下保存足夠的體能以抵御饑餓與嚴(yán)寒，對人類的生存具有重要意義。從PA方面來看，人體的自我能量調(diào)節(jié)系統(tǒng)也更喜歡儲(chǔ)存脂肪。因?yàn)樵跊]有特別需要的時(shí)候，人一般都會(huì)本能地將自己的能量消耗限制在最低狀態(tài)。

2.2遺傳

雙胞胎、家庭和收養(yǎng)研究估計(jì)，肥胖易感性40%~70%的個(gè)體差異是由遺傳變異決定的。目前，大規(guī)模的全基因組研究也已確定了近150種肥胖易感基因變異，并證實(shí)這些變異與多個(gè)人群的BMI、腰圍或肥胖風(fēng)險(xiǎn)的橫斷面測量顯著相關(guān)。其中與成功減肥后體重反彈或EC相關(guān)的基因包括：1)參與營養(yǎng)代謝相關(guān)的基因。例如，周脂素(Plin)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、瘦素(Leptin)、蛋白磷酸酶(LambdaPP)、Mg2+/Mn2+依賴性1K(PPM1K)、β-2腎上腺素能受體(ADRB2)等。2)與調(diào)節(jié)飽腹感、食物獎(jiǎng)勵(lì)、飲食行為以及能量消耗相關(guān)的基因。例如，BDNF、瘦素、脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白(FTO)、多巴胺受體D2(DRD2)、K通道四聚化結(jié)構(gòu)域包含15(KCTD15)、跨膜蛋白18(TMEM18)、ADRB2、IL-6、神經(jīng)元生長調(diào)節(jié)劑1(NEGR1)和線粒體翻譯起始因子3(MTIF3)等。3)與炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)和骨代謝相關(guān)的基因。例如，IL-6、骨膜蛋白(POSTN)、膠原蛋白XXIII型α1鏈(COL23A1)、纖維蛋白5(FBLN5)、層粘連蛋白亞基β1(LAMB1)、纖連蛋白1(FN1)和TNF受體超家族成員11a(TNFRSF11A)等。2.3環(huán)境大量的研究表明，全球人口肥胖率驟增的驅(qū)動(dòng)力是日益突出的致肥胖環(huán)境，并非個(gè)體代謝缺陷或基因突變。這種環(huán)境包括：易獲得、低成本、高能量的食物環(huán)境；生產(chǎn)勞動(dòng)機(jī)械化、自動(dòng)化，糧食生產(chǎn)產(chǎn)業(yè)化，農(nóng)村人口城市化，家務(wù)勞動(dòng)電氣化，交通出行便捷化的身體活動(dòng)環(huán)境；社會(huì)競爭日益劇烈，生活節(jié)奏不斷加快，心理壓力不斷增加的社會(huì)環(huán)境；久坐不動(dòng)或屏幕時(shí)間不斷增加，作息時(shí)間不規(guī)律、睡眠時(shí)間不足的生活環(huán)境；食品業(yè)營銷廣告，基本價(jià)值觀塑造的生活偏好，人際交往帶來的不可避免的飲食誘惑，以及閑暇時(shí)間不斷增加的文化環(huán)境；大氣中持續(xù)超標(biāo)的多氯聯(lián)苯(PCB)、有機(jī)氯農(nóng)藥等有機(jī)污染物(POPs)以及微生物組生態(tài)變化的自然環(huán)境等等。這些環(huán)境因素?zé)o時(shí)不在地影響著身體能量平衡方程的兩邊：能量攝入(energyintake，EI)和能量消耗(energyexpendi?ture，EE)，極大地挑戰(zhàn)了人類的體重設(shè)定點(diǎn)和能量代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)。因此，觀察到的肥胖發(fā)病率驟增以及成功減肥后的體重反彈現(xiàn)象，與其說是一種代謝性障礙，不如說它是人類對當(dāng)代環(huán)境變化的正常生理適應(yīng)。

有研究指出，減肥成功后，減肥者通常會(huì)對美味食物，包括甜味和咸味物質(zhì)更加敏感。

因此，暴露在富含美味、高脂肪、高熱量食物的環(huán)境中，減肥后的身體越來越難以抗拒極具吸引力的食物所帶來的誘惑。許多內(nèi)部和外部因素可能會(huì)促使減肥者對某些食物產(chǎn)生更大的興趣，并增加進(jìn)食欲望，進(jìn)而增加熱量攝入，導(dǎo)致體重反彈。另有研究表明，現(xiàn)代環(huán)境會(huì)加劇導(dǎo)致暴飲暴食的生理壓力，使肥胖個(gè)體在應(yīng)對負(fù)面情緒時(shí)會(huì)過度食用高能量食物以獲得舒適感，并通過享樂途徑促進(jìn)體重反彈。因此，在沒有完全逆轉(zhuǎn)致肥胖環(huán)境的情況下有意減肥，會(huì)使大多數(shù)肥胖者在成功減肥后引起體重反彈。這是因?yàn)榉逝终邷p肥最終會(huì)受到機(jī)體脂肪儲(chǔ)存和體重設(shè)定點(diǎn)、穩(wěn)定點(diǎn)的限制，體重減輕會(huì)誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)大的EC反應(yīng)，而現(xiàn)代的致肥胖環(huán)境又為其EC創(chuàng)造了理想的條件。

2.4行為

行為改變是減肥和成功減肥后防止體重反彈的基石。然而，減肥又會(huì)引起機(jī)體EC反應(yīng)，反射性地引起攝食行為和PA發(fā)生變化，導(dǎo)致最初由于CR或PA引發(fā)的能量“赤字”隨著時(shí)間的推移變得越來越小，致使減肥效果停滯不前或出現(xiàn)體重反彈。研究表明，CR或PA減肥會(huì)引起生理性饑餓，而饑餓會(huì)引發(fā)多巴胺獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)對食物的“想要”和渴望，降低對食物線索抑制的控制，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為尋找和攝取食物的行為，增加對可口、高能量、容易獲得食物的攝入量。還有研究顯示，成功減肥后，減肥者通常會(huì)出現(xiàn)食欲亢進(jìn)，進(jìn)食動(dòng)力增加，并試圖將體重恢復(fù)到減肥前的水平。如果隨后允許隨意進(jìn)食，每天攝入的食物熱量可達(dá)25~42MJ。PA減肥也會(huì)發(fā)生補(bǔ)償性行為，可通過改變食物偏好和食物的享樂價(jià)值對飲食行為產(chǎn)生影響。例如，增加對高脂肪、高能量食物的渴望或自動(dòng)生物學(xué)偏好，提高對食物的愉悅度，以補(bǔ)償PA引起的能量消耗，尤其是在長期CR情況下。

另一方面，無論是通過CR減肥，還是通過增加PA水平減重，都不可能一蹴而就，更不可能一勞永逸，需要終生堅(jiān)持。成功減肥后，“好吃懶做”的“天性”使不少人難以抵擋美味佳肴或舒適靜態(tài)生活的誘惑，很難保證對CR和/或PA減肥計(jì)劃的良好依從性，進(jìn)而導(dǎo)致成功減肥后的體重反彈。研究發(fā)現(xiàn)，與成功減肥后體重沒有反彈者相比，體重反彈者飲食行為表現(xiàn)為較差的依從性，并伴有不健康的飲食模式，包括不吃早餐，攝入更少的堅(jiān)果、種子和豆類食物，以及攝入更多的糖果、餅干、蛋糕和糕點(diǎn)。根據(jù)經(jīng)典理論，體重反彈的發(fā)生是因?yàn)闇p肥者遲早會(huì)回到最初使他們肥胖的“暴食和懶惰”的相同生活方式。盡管在減肥期間，意志力在發(fā)揮了重要作用，但在減肥成功后面對日益嚴(yán)峻的致肥胖環(huán)境時(shí)它會(huì)逐漸消退，使減肥者對CR、PA強(qiáng)度和/或劑量的依從性變得很差。另外，這種意志力很可能被強(qiáng)大的生理信號所抵消，這些信號可以感知體重的偏差并觸發(fā)補(bǔ)償機(jī)制。至于成功減肥后CR或PA依從性下降的原因目前尚不十分清楚，可能與多年來在致肥胖環(huán)境中養(yǎng)成的根深蒂固的飲食或PA習(xí)慣，以及能量攝入反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致的食欲不斷增加，實(shí)現(xiàn)PA所需強(qiáng)度目標(biāo)時(shí)產(chǎn)生的疲勞感有關(guān)。

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