2016年09月15日訊 人類遺傳變異常常是與生物學(xué)功能相關(guān)的，遺傳變異可影響人類健康。不同種類的遺傳變異往往對(duì)人類健康產(chǎn)生不同的影響，深入了解不同變異對(duì)人類健康影響的機(jī)制，將大大促進(jìn)人類健康的研究。而隨著技術(shù)的進(jìn)步，尤其是高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用及相關(guān)技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，必將極大完善基因診療方案。

　　近期來自深圳華大基因研究院等處的研究人員發(fā)表綜述，側(cè)重于遺傳學(xué)變異對(duì)人類健康的影響，探討遺傳變異和人體健康的直接聯(lián)系，以了解在人類健康中基因與環(huán)境和基因與基因之間的相互作用，促進(jìn)人們對(duì)人類健康的認(rèn)識(shí)，而這也是目前亟待探索的領(lǐng)域和話題。

　　闡明遺傳變異在人類健康和疾病中的重要意義是21世紀(jì)的主要科學(xué)挑戰(zhàn)之一。為了研究遺傳變異如何影響人類健康， 科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)起了大規(guī)模的致力于個(gè)體之間差異核苷酸的鑒定和分類的研究。最初的研究主要集中于對(duì)單核苷酸多態(tài)性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs）的模式和頻率范圍的理解上。隨著結(jié)構(gòu)變異對(duì)人類疾病患病率的貢獻(xiàn)得到認(rèn)識(shí)， 現(xiàn)已成立了相關(guān)聯(lián)盟并進(jìn)行了系統(tǒng)的研究， 用以提高我國對(duì)該類變異的認(rèn)識(shí)水平。

　　2007年，J. Craig Venter的完整基因組序列作為首例個(gè)人基因組序列被發(fā)表。隨后不久，又發(fā)表了第2例個(gè)人基因組序列，即James D. Watson的基因組序列。接著，又對(duì)2個(gè)匿名個(gè)人的基因組進(jìn)行了測序：其中一個(gè)是中國漢族人，另一個(gè)是非洲人?？偟膩碚f， 這些在人類基因組計(jì)劃（human genome project, HGP）之后發(fā)表的研究，迅速增加了我們對(duì)各種形式的人類遺傳變異及它們的進(jìn)化史和相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)。然而，我們對(duì)整個(gè)基因組上變異的位置和頻率的理解仍然有限， 確定變異的分類是亟需解決的問題。

　　人類基因組中最普遍的多態(tài)性（或遺傳差異）是單堿基對(duì)差異，即單核苷酸多態(tài)性。比較2個(gè)不同的單倍體基因組， 平均每1000個(gè)堿基我們就可以發(fā)現(xiàn)1個(gè)SNP.其他類型頻率較低的多態(tài)性還包括拷貝數(shù)變異、插入、缺失、重復(fù)和重排等。 研究結(jié)果一致表明，人類的不同群體間，有85%的遺傳變異為群體特有， 而有15%的遺傳變異為群體間共有。

　　研究表明，人類大量的表型變化是由遺傳因素和非遺傳因素（環(huán)境等）共同引起的。許多臨床疾病都與基因突變有關(guān)。人類遺傳變異通常被分成常見型和罕見型，以人群中最小等位基因頻率 （minor allele frequency,MAF）來區(qū)分。 常見變異又可稱為多態(tài)性，是指群體

　　中的最小等位基因頻率至少為1%的遺傳變異，而罕見變異的群體最小等位基因頻率則小于1%.從廣義上說，人類基因組的變異可以被分成兩類：單核苷酸變異和結(jié)構(gòu)變異。絕大多數(shù)的遺傳變異是中性的，不會(huì)導(dǎo)致表型變異。

　　人類基因組變異有多種形式，例如單核苷酸多態(tài)性、可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)序列、轉(zhuǎn)座因子的有無以及結(jié)構(gòu)變異、染色體變異等。這些變異在基因組中普遍存在并且廣泛分布，個(gè)體間表型差異和許多遺傳性疾病及一些復(fù)雜疾病的易感性被認(rèn)為是由這些變異造成的。

　　作者指出，幾乎所有的人類疾病都是由遺傳易感性因素和可變的環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，環(huán)境因素廣義的定義包括感染、化學(xué)、物理、營養(yǎng)、行為等因素， 這也許是了解遺傳學(xué)和環(huán)境在疾病發(fā)展中作用的最重要的事實(shí)。許多人傾向于將疾病的原因歸類為遺傳或環(huán)境。事實(shí)上，一些罕見疾病，如亨廷頓或TaySachs病，可能是缺乏單一基因產(chǎn)物的結(jié)果， 但這些疾病在人類所有的疾病中只占一個(gè)非常小的比例。常見的疾病，如糖尿病或癌癥，是由于遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜相互作用的結(jié)果。

　　遺傳變異不會(huì)引起疾病，而是影響一個(gè)人對(duì)環(huán)境因素的易感性，我們不能繼承一種疾病狀態(tài)，相反，繼承了一組易感因素， 如環(huán)境因素的某些影響，因此繼承了特定疾病的高患病風(fēng)險(xiǎn)。這一概念也解釋了為什么相同的環(huán)境因素會(huì)對(duì)個(gè)體產(chǎn)生不同的影響。例如，一些在膽固醇水平正常范圍內(nèi)的健康個(gè)體卻在40歲時(shí)患心肌梗死。其他人盡管吸煙、飲食不規(guī)律和肥胖，卻似乎對(duì)心臟病免疫。這就是相同的環(huán)境因素的遺傳變異差異造成的。

　　最后，作者表示，人類基因組作為一個(gè)十分穩(wěn)定卻又存在各種變異的體系，對(duì)其變異或多態(tài)性的研究正日益顯示其重要性，因?yàn)楹笳哂兄诨虻蔫b別和定位，同時(shí)通過建立變異與表型或疾?。ㄈ绺鞣N心血管病及癌癥）風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系， 可以對(duì)人類進(jìn)化、種群多樣性及復(fù)雜疾病的診斷和治療產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用。隨著DNA測序技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用， 大大促進(jìn)了人類對(duì)遺傳變異與表型差異關(guān)系的研究和不同群體中的疾病特別是復(fù)雜疾病的遺傳易感基因的鑒定；也促進(jìn)了遺傳變異與各種藥物的耐受性和對(duì)環(huán)境因子的反應(yīng)的相關(guān)性研究。

　　幾乎所有的人類遺傳變異的生物學(xué)意義都是微不足道的，也就是說，這些遺傳變異并沒有適應(yīng)意義。 某些變異如中性突變（neutral mutation）改變了所表達(dá)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，但并不會(huì)改變蛋白質(zhì)的功能；外一些變異如沉默突變（silent mutation）則不改變氨基酸序列。此外，人類基因組的DNA序列中只有一小部分為編碼序列（最終可翻譯成蛋白質(zhì)）或調(diào)節(jié)序列（可以影響基因表達(dá)的水平、時(shí)效性和組織特異性的序列），在DNA序列的編碼序列和調(diào)節(jié)序列之外的區(qū)域發(fā)生的變異絕大多數(shù)并沒有已知的功能影響。然而，一些遺傳變異具有正向選擇作用，這讓個(gè)體能適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。

　　幾乎所有細(xì)胞都攜帶含有大量遺傳變異的基因組信息，這些包含突變的基因組信息作為轉(zhuǎn)錄翻譯的模板，形成了個(gè)體蛋白質(zhì)行使生物學(xué)功能的特定機(jī)制。生物學(xué)家普遍認(rèn)為基因組上的遺傳變異可影響生物的多個(gè)層面，包括細(xì)胞、生物化學(xué)、生理和藥物等。目前許多研究集中于探索遺傳變異和疾病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 現(xiàn)已逐漸認(rèn)識(shí)到常見疾病如心腦血管疾病、高血壓、癌癥、糖尿病和許多精神疾病中，疾病進(jìn)程的不同方面可受不同基因和不同遺傳變異的影響。例如，某些基因的遺傳變異可與疾病發(fā)生時(shí)的易感性相關(guān)，而另外一些基因或遺傳變異則可能與疾病進(jìn)程相關(guān)，其影響可至個(gè)體死亡； 此外， 又有另外一套完全不同的基因集可能與個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)相關(guān)；同樣，也可能有另外一套基因集與個(gè)體對(duì)于疾病相關(guān)的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因子的反應(yīng)程度相關(guān)。最終，不同的基因可使個(gè)體易患某種特定的疾病，進(jìn)而對(duì)其壽命產(chǎn)生影響。

　　關(guān)于遺傳變異是如何增加疾病的易感性，我們的研究仍處于起步階段。許多人認(rèn)為，若不考慮環(huán)境因素，我們將無法全面地了解遺傳變異在人類健康中的作用。由于對(duì)基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組的生物學(xué)變異的研究技術(shù)的突破， 使我們對(duì)基因在疾病中的作用的概念框架得到很大轉(zhuǎn)變。多個(gè)基因同時(shí)發(fā)揮作用，并結(jié)合著個(gè)體的年齡、性別、飲食和身體情況等情況修飾影響著個(gè)體對(duì)疾病的易患性。這便是一個(gè)特定疾病易感性的整體框架。在大部分情況下， 我們?nèi)匀惶幵谟涗浖膊?fù)雜性、尋找遺傳易感性基因、了解疾病異質(zhì)性和建立疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的階段，其中的疾病風(fēng)險(xiǎn)模型的建立會(huì)基于我們對(duì)于生物學(xué)的理解而進(jìn)行不斷的修正。

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