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【老年健康】《高齡老人合理用藥指南》解讀之三

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年05月18日 22:05

[摘要]隨著日本人口老齡化的進(jìn)展，伴隨年齡增長引起的生理變化以及治療多種并存疾病所需的多種藥物治療等現(xiàn)象發(fā)生，也導(dǎo)致了藥物有害事像(drug hazards)頻繁發(fā)生，老齡老人安全用藥問題越來越嚴(yán)重。因此，日本厚生勞動省于2017年4月設(shè)立了"高齡老人藥物合理使用研究會"開展了廣泛調(diào)查和深入研究。研究會設(shè)置了"高齡老人藥物合理使用指南制定工作組"，在工作組多次討論基礎(chǔ)上達(dá)成共識制定了指南草案并經(jīng)研究會審議通過。2018年4月由日本厚生勞動省公布了《高齡老人合理用藥指南》。

7，多方協(xié)同和形成共識

7.1多職種協(xié)作的角色

在藥物療法的各個領(lǐng)域，跨職業(yè)和職業(yè)內(nèi)的多職種協(xié)作將變得越來越重要。特別是醫(yī)生、牙醫(yī)和藥劑師被期望在藥物療法中扮演核心角色。此外，例如，護(hù)士在藥物治療支持中需要收集服藥情況、藥物管理能力、以及疑似藥物不良事件的癥狀、患者和家屬的意見等信息，并希望在多職種之間共享。

7.2隨著住院和出院治療環(huán)境的變化，醫(yī)療機構(gòu)等的協(xié)作

在住院期間，可以組建由不同專業(yè)醫(yī)生、牙醫(yī)、藥劑師為核心，護(hù)士、管理營養(yǎng)師等各種職業(yè)組成的處方審核團(tuán)隊，通過會診等方式計劃實施信息的統(tǒng)一和處方的適當(dāng)化，同時與常規(guī)醫(yī)生協(xié)作。在住院和出院時，需要與住院前后的常規(guī)醫(yī)生協(xié)作，同時確認(rèn)處方意圖和出院后的方針。特別是在短期住院的情況下，應(yīng)向出院后的常規(guī)醫(yī)生提供適當(dāng)?shù)男畔?，以便進(jìn)行持續(xù)的審核和觀察。醫(yī)院的藥劑師還希望向出院后使用的藥局的藥劑師和其他參與地區(qū)綜合護(hù)理系統(tǒng)的醫(yī)療人員提供藥物處方和注意事項的信息，并且雙向信息交流也是一個問題。

7.3 超越醫(yī)療機構(gòu)的地區(qū)協(xié)作

在照護(hù)設(shè)施、居家醫(yī)療、門診等現(xiàn)場，根據(jù)各自的人力資源，可以在設(shè)施內(nèi)或地區(qū)內(nèi)組建多職種團(tuán)隊。此外，即使不必聚集在一起，利用藥物手冊等工具也可以發(fā)揮協(xié)作功能。無論是入院后還是出院后的任何情況，在地區(qū)內(nèi)或門診的現(xiàn)場，都需要在地區(qū)綜合護(hù)理系統(tǒng)的多職種協(xié)作下，提供醫(yī)生審核處方所需的信息。例如，通過訪問護(hù)士和家庭訪問藥劑師的協(xié)作，可以期待進(jìn)行服藥情況、剩余藥物的確認(rèn)和整理、以及藥物支持等工作。

7.4 安全用藥的共識形成

為了廣泛應(yīng)用指南于醫(yī)療現(xiàn)場，需要公眾，包括患者和家屬，了解其中的內(nèi)容。對于多藥物治療問題的意識，對于高齡者高風(fēng)險藥物、藥物相互作用、藥物治療的評估以及適當(dāng)?shù)姆幹г男枨?，這些對于患者、家屬和護(hù)理人員來說可能難以理解。另一方面，也需要患者等理解減量或停藥可能改善病情的情況，并希望普及給國民有關(guān)藥物正確使用方法的知識。為了實踐以患者為中心的醫(yī)療，在醫(yī)療從業(yè)人員向公眾進(jìn)行教育宣傳時，希望他們能利用指南。此外，也需要有針對公眾提供宣傳教育資料。例如，日本老年醫(yī)學(xué)會和日本老年藥學(xué)會等共同制作的面向公眾的宣傳手冊《高齡者需注意的過多藥物和副作用》等資料，也可用于高齡者藥物使用原則、服藥依從性、定期評估藥物適用性等過程的國民理解普及。此外，為了預(yù)防多藥物治療問題，也需要宣傳與多藥物治療風(fēng)險和非藥物療法有關(guān)的知識。

8 附件:藥物動力學(xué)、腎功能低下以及藥物相互作用

8.1 隨著年齡增長的藥物動力學(xué)和藥理學(xué)變化

1) 藥物動力學(xué)

藥物動力學(xué)通過吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和排泄（Excretion）的ADME步驟來確定。每個步驟都會受到年齡的影響，具體如下（見表-7），特別是代謝和排泄容易受到年齡的影響，對于藥物的消除能力（藥物清除率）非常重要。通常情況下，許多藥物與體內(nèi)暴露量、療效和藥物不良事件之間有高度相關(guān)性，而決定體內(nèi)暴露量的因素是面積曲線下的濃度（Area Under the Curve；AUC）。在給藥的情況下，AUC與給藥量/全身（或口服）清除率之間存在關(guān)系，因此在老年人中，根據(jù)肝清除率和腎清除率的降低而調(diào)整劑量，以適應(yīng)全身（或口服）清除率的殘留率，從理論上講，可以維持與肝功能和腎功能正常時相同的AUC。這是后續(xù)將介紹的腎功能低下時的給藥設(shè)計（Giusti-Hayton法）和CYP抑制對AUC變化等思路的基礎(chǔ)。

2) 藥理學(xué)

即使藥物在血液中的濃度沒有變化，也有一些藥物會因年齡增長而導(dǎo)致對靶分子的反應(yīng)性發(fā)生變化。已知某些藥物對β受體激動藥的敏感性降低，對抗焦慮藥物、催眠藥和抗膽堿藥的敏感性增加等情況。

表-7隨著年齡增長的生理學(xué)變化和藥物動力學(xué)變化

8.2 通過肌酐和腎功能評估的腎功能評估

對于給予腎排泄型藥物的劑量設(shè)置，正確的腎功能評估至關(guān)重要，不正確的腎功能評估會導(dǎo)致過量或不足的給藥。理想情況下，使用實際測定的肌酐清除率（Ccr）進(jìn)行腎功能評估是最好的方法，但在實際臨床中，對所有患者進(jìn)行測定是不現(xiàn)實的。此外，即使存在腎功能下降，對于高齡患者而言，血清肌酐值（SCr）通常仍在正常范圍內(nèi)。因此，在設(shè)置藥物劑量時，不能僅憑借SCr判斷，還需要通過Cockcroft-Gault公式（CG公式）推算的Ccr或推算腎小球濾過率（eGFR）進(jìn)行腎功能評估。然而，需要注意的是，CG公式會高估肥胖患者的腎功能，并且該公式是基于使用Jaffe法測定的SCr制定的，而在日本的大多數(shù)機構(gòu)中，使用的是酶法測定的SCr，因此在使用測定值時需要將實際測定的SCr值加0.2進(jìn)行計算。

8.3 通過推算腎小球濾過率（eGFR）進(jìn)行腎功能評估

標(biāo)準(zhǔn)化的eGFR（單位：mL/min/1.73m2）假設(shè)每位患者的體表面積均為1.73m2，表示腎功能。特別是對于體格較小的老年女性等，使用標(biāo)準(zhǔn)化eGFR容易導(dǎo)致腎功能過高評估，因此不能直接用于劑量設(shè)置。因此，在使用eGFR進(jìn)行劑量設(shè)置時，需要使用根據(jù)每個患者的體表面積調(diào)整的eGFR（個體化eGFR）。此外，如果藥物劑量已根據(jù)體重或體表面積進(jìn)行設(shè)置，則已經(jīng)考慮了體格因素的劑量，因此應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化eGFR（單位：mL/min/1.73m2）作為相應(yīng)的腎功能。

8.4 使用肌酐評估腎功能的問題及尿素C的有用性

在長期臥床、肌肉量減少等肌肉量較少的患者中，SCr通常不能反映腎功能。在這種情況下，使用不受肌肉量影響的尿素C進(jìn)行腎功能估計是有用的（見表-8）。

8.5 藥物劑量的簡便設(shè)置方法（Giusti-Hayton法）

對于腎功能低下患者的腎排泄型藥物劑量設(shè)置，有一種簡便的方法稱為Giusti-Hayton法。通過以下公式計算得出的校正系數(shù)（G），可以將常規(guī)劑量乘以該校正系數(shù)，從而得到適用于目標(biāo)患者的最佳劑量，或通過除去劑量間隔來計算應(yīng)延長的劑量間隔。在下述公式中，一般認(rèn)為正常腎功能患者的Ccr為100mL/min。也可以使用eGFR代替Ccr。

校正系數(shù)(G)= 1-給藥藥物的尿中未變化體排泄率*(1-目標(biāo)患者的Ccr/正常腎功能患者的Ccr)

*對于靜脈注射時的值，或者對于口服給藥時的值，需要通過生物利用率（F）進(jìn)行校正。

*如果代謝物具有活性，則還需考慮代謝物的尿中排泄率。

例如：對于Ccr為50mL/min的患者給予法莫替定（常規(guī)劑量為40mg/日，尿中未變化體排泄率為80%），校正系數(shù)G為1 - 0.8 * 0.5 = 0.6。根據(jù)校正系數(shù)，該患者應(yīng)給予24mg/日的劑量，以達(dá)到與正常腎功能患者幾乎相同的血藥濃度。

表-8 各種腎功能評估方法及其特點

8.6 藥物相互作用的類型

藥物相互作用可分為藥物動力學(xué)相互作用（pharmacokinetics）和藥效學(xué)相互作用（pharmacodynamics）。藥物動力學(xué)相互作用指的是藥物的吸收、分布、代謝、排泄受到其他藥物的影響，導(dǎo)致血藥濃度的變化，從而出現(xiàn)過度效應(yīng)（中毒）或效果減弱的情況。典型的例子包括藥物代謝酶活性受到抑制等。據(jù)報道，約40%的藥物相互作用是由藥物動力學(xué)相互作用在代謝部位發(fā)生的，其中許多相互作用通過細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)，但也有越來越多的報告提到通過轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的重要相互作用。藥效學(xué)相互作用指的是在藥物體內(nèi)動力學(xué)（血藥濃度）沒有變化的情況下，由于作用部位的相互作用或相似藥效的重疊等原因，導(dǎo)致效果增強或減弱。例如，由β受體阻斷藥與具有支氣管擴(kuò)張和支氣管收縮作用的藥物聯(lián)合使用導(dǎo)致哮喘癥狀加重，由中樞神經(jīng)抑制藥物與嗜睡，具有抗多巴胺作用的藥物聯(lián)合使用導(dǎo)致藥物性帕金森綜合征，由具有抗膽堿作用的藥物聯(lián)合使用導(dǎo)致口干、排尿障礙、便秘等。

8.7 CYP參與的相互作用

在藥物代謝中，CYP3A、CYP2D6、CYP2C和CYP1A2這些CYP亞型貢獻(xiàn)了90%以上。特別是CYP3A是人體小腸和肝臟中最重要的CYP亞型，與大約50%的藥物代謝相關(guān)。即使在對某個CYP亞型具有高貢獻(xiàn)的基質(zhì)（藥物代謝受體）中，臨床劑量下通常不會抑制該CYP亞型，因此需要分別考慮代謝貢獻(xiàn)程度和抑制程度。評估藥物代謝酶活性變化導(dǎo)致的相互作用時，重要的是評估基質(zhì)藥物在體內(nèi)（在人體中給藥情況下）消失（清除）時，特定代謝酶對此的貢獻(xiàn)程度，以及抑制劑或誘導(dǎo)劑對特定代謝酶活性的抑制或增強程度。

8.8 相互作用的避免和管理

藥物相互作用不僅可能導(dǎo)致治療效果減弱或增強，有時還可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此對其評估和避免至關(guān)重要。藥物濃度變化對療效和藥物不良事件的影響程度需根據(jù)具體藥物和個案進(jìn)行考慮。始終要有關(guān)于相互作用的認(rèn)識，努力收集最新信息，并評估個體患者的相互作用，這是確保藥物療法安全性的重要要求。在存在可能引起相互作用的藥物組合處方時，需要考慮處方的原因、患者背景、可能發(fā)生的作用嚴(yán)重程度以及有關(guān)備用藥物的信息，以進(jìn)行療效和不良作用的監(jiān)測、停用、劑量調(diào)整、更換備用藥物等，以確保處方的合理性。

楊金宇初稿(健康界): 2023.6.20

參考資料：

[1]《高齢者の醫(yī)薬品適正使用の指針》 2018 年5 月厚生労働省

[2] 《高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015》日本老年醫(yī)學(xué)會

[3] chatGPT 4.0

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