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1.美國哈佛醫(yī)學(xué)院蔡欣童博士的研究揭示了多巴胺的時空性在運動中的作用，證實多巴胺調(diào)控運動不通過其快速波動。

2.左旋多巴，一種廣泛用于帕金森病的藥物，其起效并沒有很強的時間因果關(guān)系。

3.該研究還揭示了左旋多巴在帕金森病等運動障礙疾病上的治療方法。

4.除此之外，蔡欣童表示，此次研究讓她更真切地感受到了科學(xué)的魅力所在。

5.未來，該課題組將聚焦于研究多巴胺受體，以期進一步理解多巴胺信號在調(diào)控行為中的作用。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

近日，美國哈佛醫(yī)學(xué)院蔡欣童博士的一篇一作 Nature 論文正式發(fā)表，研究中她和合作者研究了多巴胺的時空性在運動中的作用，并證實多巴胺調(diào)控運動不通過其快速波動。

左旋多巴，是一種廣泛用于帕金森病的藥物。本次研究也揭示了其背后的分子機制，這有助于解釋為何左旋多巴可以改善帕金森病的運動癥狀，也能幫助人們理解紋狀體與運動之間的關(guān)系。

從臨床角度來看，對于帕金森病患者運動癥狀的治療來說，并不需要快速釋放多巴胺，但是患者的認(rèn)知問題和記憶問題卻無法得到無法緩解，而這兩類問題往往會受到快速多巴胺訊號的控制。

目前，她和所在團隊正在探索本次成果在帕金森癥等運動障礙疾病上的治療方法。同時，這一研究也引起了業(yè)內(nèi)的廣泛討論。

圖 | 相關(guān)報道“運動不需要快速多巴胺釋放”（來源：資料圖）

從幾年前的兩篇 Nature 論文說起

2016 年，一支科研團隊在 Nature 發(fā)文指出多巴胺的快速信號與激發(fā)小鼠運動有關(guān)，并認(rèn)為這能調(diào)控精細的運動。

2018 年，又有一支科研團隊在 Nature 發(fā)文指出運動起始前的多巴胺神經(jīng)元的活動能夠調(diào)控自發(fā)運動的起始。

自此，“快速多巴胺信號調(diào)控自發(fā)運動”的觀念開始變得深入人心。

但是，蔡欣童和所在課題組看到這些論文時，其導(dǎo)師從臨床角度提出如下觀點：多巴胺的前體物質(zhì)——左旋多巴一直是治療帕金森的經(jīng)典藥物，而左旋多巴的起效并沒有很強的時間因果關(guān)系。

基于此他們提出這樣一個問題：對于多巴胺調(diào)控運動來說，究竟有沒有時間上的因果關(guān)系？

針對轉(zhuǎn)基因小鼠進行藥物調(diào)控，并為其設(shè)計多個行為學(xué)范式之后，他們認(rèn)為多巴胺的快速波動并不是運動起始的原因。

（來源：Nature）

敢于對“主流觀點”提出質(zhì)疑

據(jù)蔡欣童介紹本次課題始于 2018 年，當(dāng)時該團隊還只是一個純粹的分子生物學(xué)實驗室，實驗室成員們并沒有任何系統(tǒng)神經(jīng)生物學(xué)的背景。

同時本次所要研究的課題也與“多巴胺快速波動控制自發(fā)行為起始”的主流觀點相悖。

蔡欣童表示：“記得在啟動課題之后的第三個月里，我應(yīng)導(dǎo)師邀請給系里進行一次匯報，當(dāng)時收到的反饋都較消極，再加上缺乏相關(guān)經(jīng)驗，大家都持有主觀上鼓勵客觀上不太看好的態(tài)度?！?/p>

盡管該團隊對于這項工作也并未期待太多，但是蔡欣童的導(dǎo)師給予了堅實支持。不過，他們所使用的全部在體研究手段，都需要蔡欣童和合作者們從頭摸索。

具體來說，本次課題所使用的光纖光度測量技術(shù)，在當(dāng)時還是一項比較新穎的技術(shù)。在這項技術(shù)的搭建中，由于新冠疫情的影響，從搭建伊始到能夠產(chǎn)出可靠數(shù)據(jù)累計用時一年之久。

由于蔡欣童所在團隊對于突觸神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的機制的研究有著豐富的經(jīng)驗，因此該課題組對于多巴胺信號的時空性及其在行為功能中的控制有著獨到理解。

所以，對于“神經(jīng)遞質(zhì)如何在更高層次上調(diào)控信號通路進而調(diào)控行為功能”這一問題，盡管與主流聲音相悖，但是整個團隊對于研究的方向一直保持樂觀。

隨著研究的進行尤其是進入中后期，當(dāng)蔡欣童再次進行匯報時，明顯感受到業(yè)內(nèi)同行對于結(jié)論和其對于多巴胺調(diào)控的前瞻性理解的認(rèn)可。

2022 年，課題組投稿了第一版論文。在這一版論文中，90% 的內(nèi)容介紹了關(guān)于自發(fā)運動的研究，10% 的內(nèi)容介紹了關(guān)于獎賞學(xué)習(xí)的研究。

對于這一版論文三位審稿人中的其中兩位，均提出希望課題組能夠繼續(xù)研究多巴胺信號在獎賞學(xué)習(xí)中的作用。

基于此，該團隊攜手合作者設(shè)計了多個行為學(xué)范式，并大幅修改了論文結(jié)構(gòu)。經(jīng)過 2 年的實驗和修訂，最終的論文包含了 60% 的自發(fā)運動研究內(nèi)容和 40% 的獎賞學(xué)習(xí)內(nèi)容。

（來源：Nature）

值得注意的是，研究中涉及到這樣一個關(guān)鍵實驗：左旋多巴緩解了利血平預(yù)處理小鼠的運動障礙，但是并未恢復(fù)多巴胺的快速波動（注：利血平是一種用于治療高血壓及精神病的吲哚類生物堿藥物）。

這也是該領(lǐng)域內(nèi)的一個經(jīng)典實驗，它起源于 2001 年的一篇 Science 論文。該團隊之所以敢于質(zhì)疑“快速多巴胺信號調(diào)控自發(fā)運動的主流觀點”，正是因為這一經(jīng)典實驗為他們提供了相關(guān)佐證。

而在重復(fù)這一實驗的過程中，小鼠卻不像想象中那么容易處理。由于多巴胺無法穿越小鼠的血腦屏障，因此針對小鼠腦部進行額外的多巴胺供給時，要么得借助局部腦部藥物遞送，要么得使用多巴胺前體物質(zhì)。

對于局部腦部藥物遞送來說，在具體實施上存在很多限制，比如在注射容量能夠覆蓋的局部腦區(qū)面積中，藥物導(dǎo)管可能會被堵塞等。

對于使用多巴胺前體物質(zhì)來說，盡管經(jīng)過腹腔注射是一種更加有效的方式，然而左旋多巴并不易于溶解于常見溶質(zhì)之中。

在進行多輪預(yù)實驗之后，蔡欣童采用左旋多巴的前體物質(zhì) L-DOPA methyl ester 并同時注射脫羧酶抑制劑，以確保其能有效地穿越血腦屏障。

為了尋找多巴胺腦部遞送、遞送劑量與利血平之間的平衡，她開展了為期幾個月之久的預(yù)實驗，最終證明了所提出假設(shè)的合理性：即對于自發(fā)運動來說，多巴胺的快速信號是可有可無的。

同時，這一實驗也讓本次課題的含金量得以顯著提高，并增加了蔡欣童對于本次研究所提出觀點的確信度。

“此外，這也讓我產(chǎn)生了一種穿越時空與前輩科學(xué)家進行思想對話的奇妙成就感。而左旋多巴在臨床上對于帕金森病的有效治療，再一次讓我產(chǎn)生了身為科學(xué)工作者的成就感。”她表示。

圖 | 蔡欣童（來源：蔡欣童）

日前，相關(guān)論文以《多巴胺動力學(xué)對運動是可有可無的，但促進獎勵反應(yīng)》（Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses）為題發(fā)在 Nature[1]，蔡欣童博士和劉長亮博士（現(xiàn)為西湖大學(xué)研究員）是第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院帕斯卡爾·S·凱澤（Pascal S. Kaeser）擔(dān)任通訊作者。

圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）

其表示：“整個研究中我充分感受到了科學(xué)家們對于數(shù)據(jù)的尊重以及對于不同想法的包容性，而我所在的基底神經(jīng)節(jié)領(lǐng)域也是一個開放和多元的領(lǐng)域。通過這次研究，縱然過程艱辛，但也讓我更真切地感受到了科學(xué)的魅力所在?！?/p>

“因此我希望自己能夠繼續(xù)保持初心，以最樸實的科學(xué)興趣去做研究。不管研究價值大與小，我都希望自己能夠珍惜每一次發(fā)現(xiàn)?！逼淅^續(xù)說道。

未來，該課題組將聚焦于研究多巴胺受體，希望從多巴胺釋放的不同時空性的釋放信號去理解到底該如何激活相應(yīng)的 D1 多巴胺受體或 D2 多巴胺受體，以便進一步理解多巴胺信號在調(diào)控行為的作用。

目前，蔡欣童在哈佛醫(yī)學(xué)院從事熒光壽命雙光子成像相關(guān)的博士后研究。在此之前，她在西安交通大學(xué)和美國哈佛醫(yī)學(xué)院完成博士聯(lián)培，主要研究突觸傳遞和多巴胺信號傳導(dǎo)。

參考資料：

1.Cai, X., Liu, C., Tsutsui-Kimura, I.et al. Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses. Nature 635, 406–414 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08038-z

運營/排版：羅以、何晨龍

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