2024年5月7日，德國(guó)癌癥研究中心Mathias Heikenwalder團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism發(fā)表“A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1”，揭示了5：2的間歇性禁食方案可改善NASH和纖維化，并通過(guò)肝臟PPARα和PCK1減緩HCC的發(fā)展。

間歇性禁食（IF）在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其向肝細(xì)胞癌（HCC）的轉(zhuǎn)變中的作用和分子機(jī)制尚不清楚。作者發(fā)現(xiàn)IF 5：2方案可以防止NASH的發(fā)展，并改善已建立的NASH和纖維化，而不影響總熱量攝入。此外，IF 5：2方案在應(yīng)用于治療時(shí)減弱了NASH-HCC的轉(zhuǎn)變。結(jié)合蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組和代謝組分析發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體-增殖物激活受體（PPARα）和糖皮質(zhì)激素信號(hào)通路誘導(dǎo)的PCK1協(xié)同作為禁食反應(yīng)的肝臟“執(zhí)行者”。與此相一致的是，在人類NASH中，PPARα靶點(diǎn)和PCK1被減少。值得注意的是，只有禁食在小鼠的活躍階段開始，才會(huì)強(qiáng)烈誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素信號(hào)和游離脂肪酸誘導(dǎo)的PPARα信號(hào)。此外，PCK1單獨(dú)或與PPARα一起過(guò)表達(dá)可降低肝臟甘油三酯和脂肪變性。

圖一 IF可以防止飲食引起的肥胖和NASH的發(fā)展

最近的初步臨床前證據(jù)表明禁食可以影響肝臟脂代謝促進(jìn)代謝健康，作者利用一個(gè)特征良好的Western diet的臨床前模型富含非反式脂肪和糖的（果糖和蔗糖）。8周齡雄性C57BL/6J小鼠被正常飲食或WD喂養(yǎng)32周以誘導(dǎo)NASH。對(duì)照組（Chow或WD）可隨意獲得食物和水。相比之下，一組喂食WD的小鼠接受了IF方案，包括每周2天非連續(xù)禁食（剝奪食物但自由飲水），每個(gè)禁食周期持續(xù)24小時(shí)。因?yàn)樾∈笾饕窃谝归g活動(dòng)的，所以禁食周期在活動(dòng)階段開始時(shí)（晚上7點(diǎn)）開始。接受IF方案的小鼠在所有非禁食日都可以自由獲得食物。在最后一個(gè)禁食周期達(dá)到48小時(shí)（2天），處死禁食小鼠。所有最終的評(píng)估，包括血清學(xué)、組織學(xué)和生理測(cè)量，都在小鼠處于喂養(yǎng)狀態(tài)時(shí)進(jìn)行。用WD喂養(yǎng)的小鼠可以自由獲得食物，其體重明顯增加，脂肪質(zhì)量也顯著增加。而接受IF方案的小鼠與WD誘導(dǎo)的自由對(duì)照組相比，對(duì)WD誘導(dǎo)的肥胖具有抗性。重要的是，與WD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，禁食小鼠顯示出明顯更高的瘦質(zhì)量/體重（%），這表明IF方案不會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮。

此外，與WD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，禁食小鼠的血清膽固醇和空腹血糖水平顯著降低，表明禁食小鼠的脂肪和葡萄糖穩(wěn)態(tài)得到改善。接受IF方案的小鼠也表現(xiàn)出肝臟病理的改善，血清肝損傷標(biāo)志物（ALT/ ALP）水平降低，肝重量(g)和肝體重比（%）顯著降低，表明WD誘導(dǎo)的肝腫大減輕。此外，與WD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，禁食小鼠NAFLD活性評(píng)分（NAS）降低。禁食小鼠也表現(xiàn)出顯著降低的肝纖維化和炎癥，特別是骨髓聚集物（F4/80+細(xì)胞、MHCII+細(xì)胞）、血小板（CD42b+細(xì)胞）和自身侵襲性細(xì)胞毒性CD8+/PD1+t細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，IF方案不僅可以減輕飲食誘導(dǎo)的肥胖和代謝功能障礙，而且還可以減輕NASH的發(fā)展。

圖二 禁食介導(dǎo)的益處獨(dú)立于總熱量攝入量，但取決于禁食周期的長(zhǎng)度

接下來(lái)，作者研究了IF方案是否會(huì)影響喂食WD的小鼠的總熱量攝入量和/或全身代謝。接受IF方案的小鼠在一周內(nèi)的平均每日食物攝入量（千卡/小鼠/天）方面沒(méi)有顯示出任何顯著差異。這是因?yàn)榻承∈笤谶M(jìn)食時(shí)表現(xiàn)出暴食反應(yīng)，有明顯更高的食物攝入量，這彌補(bǔ)了禁食時(shí)食物的不足。某些飲食方案，如TRF也不影響總熱量攝入，但仍能改善肥胖和代謝功能障礙。此外，WD喂養(yǎng)的自由小鼠和禁食小鼠的平均每日水?dāng)z入量沒(méi)有顯著差異。然后，作者評(píng)估了禁食對(duì)全身代謝的影響，觀察到與WD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，禁食兩天內(nèi)禁食小鼠的呼吸交換比顯著降低，表明脂肪酸氧化增加。與WD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，接受IF方案的小鼠在禁食2天也表現(xiàn)出耗氧量（二氧化釩）和活性顯著降低。

總的來(lái)說(shuō)，接受IF方案的小鼠在總熱量攝入量方面沒(méi)有任何顯著差異，但在禁食周期中，全身代謝發(fā)生改變。作者將特征良好的8周齡雄性C57BL/6J小鼠用缺乏膽堿的高脂肪飲食（CDHFD）模型喂養(yǎng)32周，對(duì)照組自由獲得食物和水。相比之下，小鼠被分為兩種不同的IF方案，并同時(shí)被喂食CD-HFD 32周。在第一組IF方案中，喂食CD-HFD的小鼠每周禁食2個(gè)非連續(xù)的空腹，每個(gè)禁食周期僅持續(xù)12小時(shí)。重要的是，每個(gè)禁食周期在活動(dòng)階段開始（晚上7點(diǎn)）開始，第二天早上（早上7點(diǎn)）結(jié)束，而第二組IF（6：1-24小時(shí)）方案，CD-HFD小鼠每周只禁食1天，但每個(gè)禁食周期持續(xù)24小時(shí)。與CD-HFD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，接受IF（6-：1-24小時(shí)）方案的小鼠肝臟甘油三酯、肝脂肪變性、纖維化和免疫浸潤(rùn)（髓系：F4/80+和MHCII+）顯著降低，最終NAS較低。與自由對(duì)照組相比，接受IF（6：1-24h）方案的小鼠膠原沉積/纖維化和免疫浸潤(rùn)減少。然而，與CD-HFD喂養(yǎng)的自由對(duì)照組相比，接受IF方案的小鼠并沒(méi)有顯示出顯著降低肝甘油三酯、纖維化、炎癥或NAS。這表明，在各組間保持每周禁食總持續(xù)時(shí)間（24小時(shí)）相同時(shí)，禁食周期的長(zhǎng)度（連續(xù)24小時(shí)>12小時(shí)進(jìn)行兩次）發(fā)揮了更明顯的作用。

圖三  PPARa是NASH禁食反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子

作者給C57BL/6J小鼠喂食飼料或NASH飲食5周，以誘導(dǎo)脂肪變性和炎癥環(huán)境。在5周結(jié)束時(shí)，自由喂食條件下的小鼠在喂食狀態(tài)下被處死，而接受IF方案的小鼠在24小時(shí)禁食（禁食狀態(tài)）后或在24小時(shí)禁食（參考狀態(tài)）后4小時(shí)后被處死。為了更好地理解在高熱量喂養(yǎng)期間協(xié)調(diào)禁食反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)自由喂養(yǎng)、IF禁食和IF再喂養(yǎng)小鼠的肝臟勻漿進(jìn)行了無(wú)偏性蛋白質(zhì)組學(xué)研究。結(jié)果表明在自由喂食、IF禁食或IF參考營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下調(diào)控的不同的蛋白質(zhì)組。關(guān)鍵的糖異生酶（PCK1和VNN1）、參與脂肪酸氧化的幾種酶（CYP4A10、CYP4A14、ACOT2和CROT）以及生酮速率限制酶（HMGCS2）在禁食期間均增加，而參與從頭脂肪生成的關(guān)鍵酶在禁食期間明顯下調(diào)。作者進(jìn)行了基因集合富集分析（GSEA），將禁食狀態(tài)的IF小鼠和喂食狀態(tài)的自由小鼠進(jìn)行了比較。GSEA顯示，與自由喂食的對(duì)照組相比，禁食小鼠中“KEGG脂肪酸代謝”和“KEGG PPAR信號(hào)通路”顯著富集，“標(biāo)志性MTORC1信號(hào)”和“標(biāo)志性糖酵解”信號(hào)顯著下調(diào)。PPARα通過(guò)禁食誘導(dǎo)的脂肪組織脂解與分泌到血液中的游離脂肪酸結(jié)合后，與RXRa異二聚，并與靶基因啟動(dòng)子中的PPAR反應(yīng)元件結(jié)合。PPARα/RXRα異質(zhì)二聚體招募共激活因子并誘導(dǎo)一個(gè)轉(zhuǎn)錄程序，包括脂肪酸氧化。然而，禁食反應(yīng)并不完全由PPARα協(xié)調(diào)，而是涉及多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子和激素的復(fù)雜相互作用，如糖皮質(zhì)激素（GCs）和糖皮質(zhì)激素受體（GR）信號(hào)。作者評(píng)估了除了血清NEFAs的增加外，在禁食期間血清GCs是否升高。與自由喂食的小鼠相比，禁食的IF小鼠的血清皮質(zhì)酮水平升高。典型的PPARα和GR靶基因，包括Pdk4、Fkbp5和Mt2a，在禁食期間顯著增加，并在再喂食后迅速下降。重要的是，作者還觀察到，與自由喂食的小鼠相比，在禁食狀態(tài)下的IF小鼠中，涉及脂肪酸氧化、糖異生和線粒體生物發(fā)生的基因明顯增加。根據(jù)肥胖患者的NAS（肝損傷的嚴(yán)重程度）對(duì)來(lái)自肥胖患者的肝臟樣本進(jìn)行了分析。與無(wú)肝臟病理的肥胖患者相比，NASH患者（NAS R 5）的PDK4和PCK1蛋白表達(dá)顯著降低。這凸顯了跨物種禁食和 NASH 條件下 PPARa 靶標(biāo)和 PCK1 的對(duì)比調(diào)節(jié)。

綜上所述，間歇性禁食5:2方案可預(yù)防和改善NASH和纖維化，并在不同的飲食誘導(dǎo)的NASH和NASH-HCC模型中限制HCC的發(fā)展。禁食周期的時(shí)間、長(zhǎng)度和次數(shù)決定了禁食的有效性。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.04.015

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