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呼吸的奧秘

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月12日 08:31

　　呼吸作用是最基本的生命活動(dòng)之一。20世紀(jì)初, 科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一系列可以進(jìn)行電子傳遞的鐵硫中心、卟啉環(huán)等輔基, 而后又逐步鑒定出這些輔基固定在一系列的蛋白質(zhì)復(fù)合物中。最近, 人們發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)復(fù)合物并不是相互獨(dú)立存在的, 而是傾向于結(jié)合在一起形成呼吸體。

　　生命在于運(yùn)動(dòng)。宇宙星辰周轉(zhuǎn)不息，同樣，細(xì)胞內(nèi)的一切都在不斷運(yùn)動(dòng)之中。細(xì)胞作為一個(gè)整體在運(yùn)動(dòng)，單獨(dú)的細(xì)胞器行使功能也在運(yùn)動(dòng)，甚至于每一個(gè)蛋白質(zhì)分子發(fā)生構(gòu)象變化都是在運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)是生命乃至宇宙的基本規(guī)律。運(yùn)動(dòng)必須有能量供應(yīng)，而為細(xì)胞運(yùn)動(dòng)提供能量的則是呼吸。你可能從來(lái)都沒有想過(guò)，一呼一吸之間看似平常，實(shí)則另有乾坤。

　　作為個(gè)體水平上的呼吸運(yùn)動(dòng)指的是人通過(guò)口鼻將空氣吸入肺部，在肺泡中與血液完成氣體交換后再排出體外。在細(xì)胞水平上，呼吸作用則有另外一番完全不同的含義。細(xì)胞呼吸發(fā)生在線粒體中。攝入人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過(guò)分解代謝產(chǎn)生大量的高能化學(xué)分子，最常見的是NADH和FADH。這些高能分子在線粒體中將高能電子通過(guò)固定在線粒體內(nèi)膜上的線粒體呼吸鏈傳遞給分子態(tài)氧生成水，同時(shí)溫和地釋放能量產(chǎn)生質(zhì)子梯度，之后，ATP合成酶利用質(zhì)子梯度合成可直接為生命活動(dòng)供能的高能分子三磷酸腺苷(ATP)。這一過(guò)程概括起來(lái)很簡(jiǎn)單，而實(shí)際上，每一步都涉及到非常復(fù)雜的生化反應(yīng)，并且受到嚴(yán)格的調(diào)控以滿足不同狀態(tài)下細(xì)胞的能量需求。接下來(lái)，讓我們來(lái)探索呼吸的奧秘。

　　我們的故事從線粒體開始講起。線粒體是細(xì)胞內(nèi)由雙層膜包被的大型細(xì)胞器，是細(xì)胞內(nèi)的能量工廠，呼吸作用發(fā)生的主要場(chǎng)所，其直徑大約為0.5~1微米。除呼吸作用外，線粒體還參與了一系列重要的生命活動(dòng)，包括糖類和脂質(zhì)的代謝、細(xì)胞凋亡、衰老以及鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)等。線粒體外膜通透性較高，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單。線粒體內(nèi)膜組成成分則較為復(fù)雜，含有豐富的蛋白質(zhì)和心磷脂以及少量的膽固醇，且可以向內(nèi)折疊形成嵴，其上分布著大量進(jìn)行細(xì)胞呼吸的蛋白質(zhì)復(fù)合物。嵴的存在極大地?cái)U(kuò)展了線粒體內(nèi)膜的表面積，增加了呼吸作用進(jìn)行的空間(圖1)。

　　從20世紀(jì)中葉開始，進(jìn)行呼吸作用的大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物相繼被分離和鑒定出來(lái)，至今科學(xué)家們都在研究這些大分蛋白機(jī)器的功能機(jī)理。這些蛋白質(zhì)機(jī)器包括復(fù)合物I(NADH脫氧酶，NADH dehydrogenase)，復(fù)合物II(琥珀酸脫氧酶，succinate dehydrogenase)，復(fù)合物III(細(xì)胞色素c還原酶，cytochrome c reductase)，復(fù)合物IV(細(xì)胞色素c氧化酶，cytochrome c oxidase)，以及復(fù)合物V(ATP合成酶，ATP synthase)。其中，復(fù)合物V以二聚體的形式存在于線粒體嵴上，并且常常沿著嵴的折疊處呈條帶狀排列，而復(fù)合物I到IV的組合形式則較為復(fù)雜。起初，人們認(rèn)為復(fù)合物I到IV在線粒體嵴上是相互獨(dú)立存在的，每一個(gè)單獨(dú)的復(fù)合物獨(dú)立完成電子傳遞(也就是能量釋放)的一部分過(guò)程，而它們之間的電子傳遞則通過(guò)在線粒體內(nèi)膜上游離的輔酶Q和細(xì)胞色素c來(lái)完成。現(xiàn)在看來(lái)這樣的電子傳遞方式和蛋白質(zhì)組合形式是低效的1,2。21世紀(jì)初，科學(xué)家們檢測(cè)到了復(fù)合物I到IV更高級(jí)的組合形式，超級(jí)復(fù)合物。在超級(jí)復(fù)合物中，復(fù)合物單體的數(shù)量可以發(fā)生變化，以形成不同組合形式的超級(jí)復(fù)合物，而其中具有完整呼吸活性的超級(jí)復(fù)合物又被稱為呼吸體。2016年9月以來(lái)，我們實(shí)驗(yàn)室通過(guò)單顆粒冷凍電鏡的方法首次獲得了哺乳動(dòng)物中呼吸體I1III2IV1的高分辨結(jié)構(gòu)，檢測(cè)到復(fù)合物I、III和IV之間較為緊密的相互作用，揭示了呼吸體中電子傳遞耦聯(lián)質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)理，為呼吸體高效地進(jìn)行能量轉(zhuǎn)換提供了有力的證據(jù)，相關(guān)論文發(fā)表在《自然》雜志(Nature)和《細(xì)胞》雜志(Cell)上3,4。

　　圖1 線粒體嵴剖面圖

　　與獨(dú)立發(fā)揮作用的呼吸鏈復(fù)合物(CI-CIV)相比，呼吸體在結(jié)構(gòu)和功能上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。首先，每個(gè)單獨(dú)的呼吸復(fù)合物本身，尤其是CI，就是龐大的蛋白機(jī)器，而這些蛋白機(jī)器之間的相互結(jié)合則能夠起到互相穩(wěn)定的作用。復(fù)合物I在中段通過(guò)蛋白亞基NDUFA11與復(fù)合物III的蛋白亞基UQCRB和UQCRQ相互作用，在末段通過(guò)蛋白亞基ND5、NDUFB8與復(fù)合物IV的蛋白亞基COX7A、COX7C相互作用，形成結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定、功能更加高效的超大蛋白質(zhì)機(jī)器。實(shí)驗(yàn)證明，在復(fù)合物III或IV具有缺陷或者被去除的線粒體中，復(fù)合物I的穩(wěn)定性明顯降低。其次，有證據(jù)顯示，與單獨(dú)的呼吸復(fù)合物相比，形成呼吸體后，能夠減少氧化還原反應(yīng)位點(diǎn)的暴露，因此呼吸作用過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧簇(ROS)的量也明顯減少，這對(duì)降低癌癥發(fā)生和延緩衰老都有非常重要的作用2。另外，與單獨(dú)的呼吸復(fù)合物相比，呼吸體通過(guò)在復(fù)合物I和復(fù)合物III之間形成一個(gè)封閉的輔助Q區(qū)間(Q pool)，在復(fù)合物III和IV之間形成細(xì)胞色素c的底物通道，對(duì)輔酶Q和細(xì)胞色素c的實(shí)現(xiàn)快速而高效的利用，使呼吸作用過(guò)程中的能量轉(zhuǎn)換效率大大提高。

　　化學(xué)燃料的燃燒通常是一個(gè)不可控的、劇烈的能量釋放過(guò)程，而作為生物體能量來(lái)源的有機(jī)物質(zhì)，本質(zhì)上也是化學(xué)燃料。顯而易見，生物體對(duì)有機(jī)物質(zhì)中能量的利用，絕不能以燃燒的方式進(jìn)行，而需要以一個(gè)可控、溫和的方式，完成對(duì)能量的高效利用。在呼吸體中，CI-CIV作為功能相對(duì)獨(dú)立的單元，各自都受到嚴(yán)格的調(diào)控，只完成能量釋放的一部分過(guò)程。同時(shí)，由于呼吸體中能量轉(zhuǎn)換的方式并不是通過(guò)氧化還原反應(yīng)直接產(chǎn)生內(nèi)能，而是通過(guò)電子傳遞引起蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)質(zhì)子以產(chǎn)生電化學(xué)勢(shì)能，在呼吸作用能量轉(zhuǎn)換的過(guò)程中只有很少部分的能量逸散成了內(nèi)能，甚至這部分內(nèi)能也可以用于維持生物體的體溫。作為一個(gè)整體，呼吸體內(nèi)各個(gè)單元以特定的方式相互結(jié)合，相互穩(wěn)定，以保證底物的高效利用與流通。正是由于呼吸體這一復(fù)雜而精妙的結(jié)構(gòu)，才使得生物體對(duì)有機(jī)物中的能量進(jìn)行溫和而高效地利用成為可能(圖2)。

　　圖2 呼吸體結(jié)構(gòu)模型

　　下面，我們以復(fù)合物I為例簡(jiǎn)單介紹呼吸復(fù)合物是如何通過(guò)電子傳遞耦聯(lián)質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)能量的高效利用的。哺乳動(dòng)物的復(fù)合物I是一個(gè)大型的蛋白質(zhì)機(jī)器，總共包含45個(gè)蛋白亞基，整體上呈L形，由跨膜臂和親水臂接合而成。復(fù)合物I的親水臂朝向線粒體基質(zhì)中，位于其頭部的FMN分子可以結(jié)合線粒體基質(zhì)中的NADH，并將NADH上的兩個(gè)電子通過(guò)固定在親水臂上的7個(gè)鐵硫中心逐個(gè)傳遞給結(jié)合在親水臂與跨膜臂交界處的輔酶Q上，使輔酶Q呈強(qiáng)電負(fù)性。復(fù)合物I的跨膜臂有4個(gè)由高度保守的跨膜螺旋包圍形成的質(zhì)子通道，每個(gè)質(zhì)子通道周圍都有兩個(gè)跨膜螺旋在線粒體內(nèi)膜的中部發(fā)生斷裂并由一小段可彎曲的肽段連接起來(lái)，這樣的結(jié)構(gòu)使得質(zhì)子通道的構(gòu)象具有高度的可變性。同時(shí)，在跨膜區(qū)中，眾多跨膜螺旋的中段含有高度保守的極性氨基酸(賴氨酸、精氨酸、谷氨酸)，它們與固定在膜中部的水分子一起形成了一條極性的導(dǎo)線，直接從跨膜區(qū)的遠(yuǎn)端連接至親水臂和跨膜臂交界處的輔酶Q結(jié)合位點(diǎn)，橫跨整個(gè)跨膜區(qū)，將所有質(zhì)子通道中部的電性都與復(fù)合物I所結(jié)合的輔酶Q的帶電性結(jié)合起來(lái)。結(jié)合輔酶Q時(shí)，復(fù)合物I跨膜區(qū)質(zhì)子通道開口朝向線粒體基質(zhì)，在輔酶Q獲得電子帶電負(fù)性之后，跨膜區(qū)中部的極性導(dǎo)線整體呈電負(fù)性，從而吸引線粒體基質(zhì)中豐富的帶正電的質(zhì)子進(jìn)入跨膜區(qū)中部。隨后，輔酶Q從中獲得兩個(gè)質(zhì)子并從復(fù)合物I上脫離出去。輔酶Q的脫離使得跨膜區(qū)的質(zhì)子通道發(fā)生構(gòu)象變化，原本朝向線粒體基質(zhì)的開口轉(zhuǎn)而朝向線粒體膜間隙，而此時(shí)由于輔酶Q的離去原本膜中間呈電負(fù)性的導(dǎo)線恢復(fù)電中性，失去對(duì)質(zhì)子的吸引能力。因而，從線粒體基質(zhì)中吸引進(jìn)入膜中部的質(zhì)子被排出，進(jìn)入線粒體膜間隙，復(fù)合物I也就此完成了一個(gè)傳遞電子并耦聯(lián)質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)的循環(huán)(圖3)。

　　圖3 復(fù)合物I機(jī)理圖左圖為激發(fā)狀態(tài)，右圖為釋放狀態(tài)

　　由上所述，線粒體呼吸鏈復(fù)合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)十分巧妙，將電子傳遞釋放的能量通過(guò)蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化耦聯(lián)質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)，最終轉(zhuǎn)換成了由質(zhì)子梯度所儲(chǔ)存的電化學(xué)勢(shì)能。同時(shí)，這一過(guò)程又受到了十分精細(xì)的多重調(diào)控，將線粒體呼吸鏈的活性水平與細(xì)胞內(nèi)的能量需求巧妙地聯(lián)系了起來(lái)。

文/楊茂君

本文來(lái)自《科學(xué)通報(bào)》

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