俗話說"歲月是把殺豬刀"，時(shí)間對(duì)于每一個(gè)人都是公平的。我們每一個(gè)人都和衰老有著密切的關(guān)系，誰都無法逃脫頭發(fā)變白，皮膚松弛，生理機(jī)能衰退的衰老過程。為了抵抗衰老，近年來市場(chǎng)上各種抗氧化類的營養(yǎng)品、保健品、護(hù)膚品層出不窮，而抗氧化抗衰老也已成為營養(yǎng)和食品行業(yè)的熱門詞。那"抗氧化等于抗衰老"究竟對(duì)不對(duì)呢？就讓我們一起來探尋一下背后的科學(xué)依據(jù)。

　　抗氧化抗的是什么？

　　人體內(nèi)的每一次新陳代謝，都會(huì)發(fā)生氧化還原反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生自由基。自由基（Free Radical）是含有未成對(duì)電子的原子、分子或基團(tuán)，通常具有氧化還原反應(yīng)活性強(qiáng)、壽命短、濃度低的特點(diǎn)，包括以氧為中心的自由基、以氮為中心的自由基等。有些分子雖然不是自由基，如H2O2，但是與自由基的產(chǎn)生和代謝密切相關(guān)，具有較強(qiáng)的氧化還原反應(yīng)活性，與自由基一起統(tǒng)稱為活性氧/活性氮（ROS, Reactive Oxygen Species; RNS, Reactive Nitrogen Species）。由于活性氧/活性氮較強(qiáng)的氧化還原反應(yīng)活性，會(huì)不安分地從其他分子上搶電子，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷、蛋白質(zhì)損傷、DNA損傷，甚至整個(gè)細(xì)胞功能受損。幸運(yùn)的是，我們身體有著與生俱來的抵抗自由基的抗氧化系統(tǒng)，可以維持平衡，使傷害最小化。但是當(dāng)細(xì)胞中自由基產(chǎn)生過多，抗氧化酶不足時(shí)，自由基不能被及時(shí)清除就會(huì)引起細(xì)胞凋亡和組織損傷，衰老的自由基學(xué)說認(rèn)為這也是引起機(jī)體衰老的根本原因。所以從外界攝入可以對(duì)抗自由基的抗氧化物成為保護(hù)細(xì)胞免受損傷的一種方法，抗氧化一度成為抗衰老的代名詞。

　　自由基都是壞的嗎？

　　以往大家都關(guān)注于自由基的氧化損傷作用，但是"天生我才必有用"，在漫長的進(jìn)化進(jìn)程中，自由基的產(chǎn)生一定也有其有利的作用。事實(shí)上，氧化還原反應(yīng)是人體最基本的生化反應(yīng)，近幾十年來，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)適量的活性氧活性氮的產(chǎn)生不僅為細(xì)胞提供和傳遞為維持生命活動(dòng)的能量，還是我們體內(nèi)多種代謝和信號(hào)通路的啟動(dòng)者和調(diào)節(jié)者，參與體內(nèi)炎癥免疫、代謝、細(xì)胞增殖、組織再生修復(fù)等各種生命過程的調(diào)節(jié)。例如，活性氧（ROS）是固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)過程中重要的第二信使，T細(xì)胞和炎癥小體的激活均需要ROS的參與；糖代謝過程中，葡萄糖代謝產(chǎn)生的ROS是胰島素分泌的重要代謝信號(hào); 適量ROS水平的提高對(duì)于干細(xì)胞的活化、增殖、分化和再生也是必需的。所以，自由基是一把"雙刃劍"，只有當(dāng)自由基產(chǎn)生過多時(shí)才會(huì)引起細(xì)胞凋亡和組織損傷，誘發(fā)多種疾病，在正常生理?xiàng)l件下，細(xì)胞是通過控制自由基產(chǎn)生和清除的平衡來維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的。細(xì)胞氧化還原平衡為生物大分子正常發(fā)揮功能提供了穩(wěn)定的微環(huán)境，是細(xì)胞正常生理功能的重要基礎(chǔ)。

ROS功能的兩面性

　　一味的抗氧化是否能抗衰老？

　　依據(jù)衰老的自由基學(xué)說認(rèn)為的氧化損傷導(dǎo)致衰老，半個(gè)多世紀(jì)以來人們?cè)噲D通過抗氧化延緩衰老，然而效果未盡人意。許多基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)顯示抗氧化劑有時(shí)具有有害作用，例如高劑量的合成抗氧化劑應(yīng)用于細(xì)胞增殖時(shí)，會(huì)導(dǎo)致DNA損傷并引起細(xì)胞早衰。一項(xiàng)針對(duì)老年婦女健康的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，飲食中的維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑可能與死亡率增加有關(guān)。在某些衰老相關(guān)疾病的治療中也觀察到類似現(xiàn)象。盡管已發(fā)現(xiàn)抗氧化劑對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性病變有多種有益作用，臨床證據(jù)仍不盡人意。美國國立衛(wèi)生研究院于1987年提出了Datotop（一種抗帕金森氏?。≒D）的抗氧化劑）輔以異戊二烯和維生素E，可以減緩早期PD。然而，10年的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，這種治療對(duì)PD沒有明顯的作用。這些案例提示一味的抗氧化不一定能達(dá)到抗衰老的目的，我們必須重新思考氧化還原調(diào)控在衰老中的作用，找出問題的原因所在。

　　抗氧化劑的使用要精準(zhǔn)

　　針對(duì)這一重要科學(xué)問題，中國科學(xué)院生物物理研究所陳暢課題組于2020年12月2 日在《Antioxidants & Redox Signaling》雜志在線發(fā)表了題為"Precision Redox: The Key for Antioxidant Pharmacology" 的科研論文綜述，首次提出精準(zhǔn)氧化還原（Precision Redox）概念，闡述了機(jī)體氧化還原狀態(tài)的時(shí)空精準(zhǔn)屬性，提出了抗氧化干預(yù)的"5R"氧化還原精準(zhǔn)調(diào)控原則，即抗氧化要做到："Right species, Right place, Right time, Right level and Right target "，并指出該原則是抗氧化藥物學(xué)的關(guān)鍵。

　　首先，細(xì)胞和機(jī)體本身的氧化還原狀態(tài)是不同的。不同的氧化還原指標(biāo)（species）反映的氧化還原狀態(tài)不同，例如在胃癌中，癌旁組織中谷胱甘肽（GSH）水平顯著高于癌癥組織，而抗氧化酶水平卻沒有顯著差異。同時(shí)，氧化還原狀態(tài)具有時(shí)空依賴的精準(zhǔn)調(diào)控。細(xì)胞中不同的位置（place）氧化還原狀態(tài)不同，例如不同細(xì)胞器中的氧化還原狀態(tài)不同（如下圖）。機(jī)體在不同的時(shí)期（time）的氧化還原狀態(tài)也不同，細(xì)胞周期的不同階段、晝夜節(jié)律、季節(jié)、生命的不同階段、外部環(huán)境和病理?xiàng)l件等均造成氧化還原狀態(tài)不同，例如有研究發(fā)現(xiàn)氧化還原對(duì)NADPH/NADP+的比例在細(xì)胞分裂時(shí)顯著增加，并在分裂后恢復(fù)到原始水平；再比如內(nèi)源性H2O2水平在細(xì)胞和小鼠肝臟中表現(xiàn)出節(jié)律性地振蕩，貫穿整個(gè)生理周期；在線蟲衰老過程中，細(xì)胞質(zhì)和線粒體的氧化還原狀態(tài)隨著年齡的增長更氧化，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的氧化還原狀態(tài)則隨著年齡的增長而更還原。另外，在整體水平上，不同個(gè)體之間的氧化還原狀態(tài)也存在差異。不同氧化還原狀態(tài)與其功能調(diào)控密切相關(guān)，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的偏氧化特性與蛋白質(zhì)氧化折疊功能密切相關(guān)。不同水平（level）的ROS/RNS針對(duì)不同修飾底物（target）可能發(fā)揮不同的調(diào)控功能，例如低水平的氧化劑處理會(huì)延長線蟲的壽命，而高水平的氧化劑則會(huì)導(dǎo)致線蟲壽命的縮短。

不同細(xì)胞器氧化還原狀態(tài)不同

　　正是由于氧化還原狀態(tài)和功能的不同，基于氧化還原的精準(zhǔn)屬性，抗氧化劑的應(yīng)用也需要做到精準(zhǔn)，否則抗氧化干預(yù)在不同的生命階段或疾病發(fā)展階段可能發(fā)揮截然相反的功能。例如有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病小鼠模型上，在發(fā)病初期抗氧化劑治療可以抑制氧化損傷延長壽命，但是在發(fā)病后期抗氧化劑則會(huì)加劇氧化損傷。而在整體水平上，不同個(gè)體之間的氧化還原狀態(tài)也存在差異。研究發(fā)現(xiàn)作為運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充劑，抗氧化劑的補(bǔ)充只在靜息水平谷胱甘肽（GSH）較低的個(gè)體中有明顯的效果。另一方面，抗氧化劑如維生素C等也被廣泛用作膳食補(bǔ)充劑。那么富含抗氧化劑的食物對(duì)每個(gè)人都有好處嗎? 最近一項(xiàng)關(guān)于p53基因突變與腸癌的新研究提示有結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的人要謹(jǐn)慎食用含高抗氧化劑的食物，這提醒我們抗氧化劑的使用要根據(jù)個(gè)人的具體情況三思而后行。

　　所以，正是由于細(xì)胞或個(gè)體氧化還原狀態(tài)和功能的不同，用于抗衰老或相關(guān)疾病治療的抗氧化劑也呈現(xiàn)出了不同的干預(yù)效果：針對(duì)特定氧化還原指標(biāo)、特定細(xì)胞器用于特定階段或個(gè)體的抗氧化劑往往會(huì)取得更好的干預(yù)效果。至此，基于氧化還原的精準(zhǔn)屬性，陳暢課題組提出精準(zhǔn)氧化還原調(diào)控的"5R"原則："Right species, Right place, Right time, Right level and Right target "， 指出抗氧化干預(yù)過程中要充分考慮"5R"原則，而不是應(yīng)用廣泛的非特異性的抗氧化治療，提示抗衰老不能一味的抗氧化，只有做到精準(zhǔn)氧化還原調(diào)控才能起到好的抗衰老的效果。

"5R"精準(zhǔn)氧化還原調(diào)控原則。

　?。≧ight species 是指在研究或應(yīng)用氧化還原時(shí)需要關(guān)注特定的氧化還原指標(biāo)，包括活性小分子(ROS/ RNS /RClS/ RBrS/ RSS/ RCS/ RSeS)、抗氧化酶和不同的氧化還原對(duì)。Right place意味著不同的細(xì)胞器，不同的細(xì)胞類型或不同的組織都應(yīng)該被考慮。Right time強(qiáng)調(diào)需要考慮不同時(shí)期氧化還原狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，如細(xì)胞周期的不同階段、晝夜節(jié)律、季節(jié)、衰老或疾病過程。Right level是指要注意氧化還原作用的有效范圍，否則氧化水平過高將導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷，或還原水平過高將導(dǎo)致還原應(yīng)激。Right target有兩種含義:一是在分子水平上調(diào)控特定底物(如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸)的氧化水平，二是在宏觀個(gè)體水平上為不同個(gè)體建立不同的抗氧化應(yīng)用方法。）

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　　作者簡介：

　　孟姣：中科院生物物理研究所副研究員，主要研究方向：細(xì)胞氧化還原調(diào)控與衰老及相關(guān)疾病的關(guān)系。在Redox Biology, Antioxidant & Redox Signaling, FESAB Journal, Protein & Cell等雜志發(fā)表多篇SCI論文。

　　陳暢：中科院生物物理研究所研究員，博導(dǎo)。生物大分子國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。973首席及國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目首席，杰青，中國生物物理學(xué)會(huì)衰老生物學(xué)分會(huì)副會(huì)長、自由基生物學(xué)與醫(yī)學(xué)分會(huì)副會(huì)長，氧化還原研究領(lǐng)域國際核心學(xué)術(shù)期刊 Free Radical Biology & Medicine 副主編（首位中國學(xué)者）。致力于衰老及相關(guān)疾病的氧化還原精準(zhǔn)調(diào)控與干預(yù)的研究，在 Nat. Commun, Cell Res., Journal of Neurosci.等發(fā)表 SCI 論文七十余篇。

（作者：孟姣 陳暢）

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