1、可治性罕見病假性甲狀旁腺功能減退癥一、疾病描述 假性甲狀旁腺功能減低癥( pseudohypoparathyroidism，PHP)包含了一組臨床多樣化的遺傳性疾病，患者雖然血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，但靶器官對PTH的生物作用不反應或反應下降，而表現出甲狀旁腺功能減低的癥狀和體征。甲狀旁腺素由甲狀旁腺的主細胞合成與分泌，其主要生物功能是通過直接作用于腎臟遠端小管對鈣的重吸收，及作用于破骨細胞激活骨吸收，間接經增加骨化三醇的合成，提高小腸對鈣吸收的作用共同提高細胞外液的鈣濃度。另一方面，甲狀旁腺素可抑制腎小球磷酸鹽的重吸收，增加尿磷酸鹽的排出。因

2、此，當甲狀旁腺功能減低時會出現低血鈣和高血磷。PTH的生理作用是經腎和骨靶細胞表達的特異細胞膜G蛋白偶聯(lián)受體，激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶，引發(fā)級聯(lián)反應，激活信號通路來完成的1。 研究發(fā)現編碼G蛋白a亞單位Gsa的GNAS基因的表達缺陷與PHP的發(fā)生有關，GNAS基因定位于20q13.3，其組織特異性的表達受基因組印記基因的調控，來自母源或父源的等位基因的轉錄和表達形成既右差別又有重疊的多種臨床類型。PHP因其臨床和實驗室檢查的不同特征而劃分為以下幾類：PHP1，PHP2，進展性骨發(fā)育異常(progressive osseous heteroplasia，POH)和假假性甲狀旁腺功能減低癥( ps

3、eudopseudohypoparathyroidism，PPHP)，PHP1又分為PHPla，PHPlb，PHPlc 3型。假性甲狀旁腺功能減低癥非常罕見，發(fā)病率不詳，僅日本在1998年報道其1997年間全國患病率為3.4/1000000，女性發(fā)病率約為男性的2倍，患者發(fā)病年齡從嬰兒至老年均可見到2-4。二、臨床特征 PHPla型的臨床特征最明顯，有典型的稱為奧爾布賴特遺傳性骨發(fā)育不良(Albright hereditaryosteodystrophy，AHO)的表型：矮小，圓臉，肥胖，手指足趾變短（第4，第5指趾最常見圖1），牙齒發(fā)育不良，軟組織鈣化骨化5?？赡苡行嵊X，聽覺，味覺，視覺的異

4、常，低鈣血癥可引起肌肉疼痛，痙攣，手足抽搐，驚厥或癲癇發(fā)作，Chvostek征和（或）Trousseau征陽性，但是兒童或青少年常表現為無癥狀性低鈣血癥。該型患者中偶見到皿鈣為正常。長期未治療的低鈣血癥患者可發(fā)現視乳盤水腫，甚至并發(fā)白內障。約一半患者發(fā)生輕至中度的智能落后。有些患者可同時伴有對其他通過G蛋白偶聯(lián)激活機制的肽類激素的生化反應低下，如TSH，ADHGnRH，胰高糖素，ACTH和GHRH，其中甲狀腺功能減低最常見ACTH和胰高糖素受累的發(fā)生率比較低。生殖系統(tǒng)功能障礙在女性可出現青春期延遲，月經稀發(fā)及不育。但是男性患者性功能低下的表現則沒女性患者明顯，男性不育也相對少。實驗室檢查中尿磷

5、和尿環(huán)磷酸腺苷(cAMP)對外源性PTH均反應差6-8。 PHPlb型患者無AHO表型，或僅有輕微的短指趾，激素抵抗限于PTH的靶組織，低鈣的嚴重程度在同一家系的患者間可存在差異，有些患者僅腎臟對PTH缺乏反應，骨對PTH的反應為正常。實驗窒檢查中尿磷和尿cAMP對外源性PTH均反應差。有些患者可存在部分性TSH抵抗。PHPlc型患者有與PHPla型相似的臨床和實驗室表現，即患者有AHO表型，早發(fā)的肥胖，尿cAMP對外源性PTH反應差，但目前尚無法通過常規(guī)的體外方法證實該型患者Gs的活性降低。PHP2型患者無AHO表型，實驗室檢查特點是對外源性PTH的尿cAMP反應正常，尿磷反應差?；颊叩呐R床

6、和生化特點與維生素D觖乏相似。PPHP患者有AHO表型，但尿磷和尿cAMP對PTH反應正常，也無其他肽類激素抵抗的表現。POH患者無AHO表型，其特點是發(fā)生在皮膚，皮下組織及深部結締組織肌肉，肌腱等部位鈣化，嚴重者可影響關節(jié)活動。該型患者尿磷和尿cAMP對PTH反應正常1.9。三、診斷通過AHO表型，低血鈣的臨床癥狀和體征，其他肽類激素抵抗，異位鈣化的臨床表現，實驗室檢查血清鈣降低，血清磷和PTH升高，結合重組人PTH( rh-PTH)刺激試驗，可用于鑒別診斷不同類型的假性甲狀旁腺功能減低癥。心電圖檢查可能顯示低鈣相關的QT間期延長，影像學檢查可顯示AHO的手足特征性表現，也可能發(fā)現軟組織鈣化

7、。PTH刺激試驗是給受試者靜脈或皮下注射200300 U(2540 g)rh - PTH后，比較用藥前后尿cAMP，尿磷濃度變化，將用藥后增加1020倍視作為正常反應1。但目前國內無該藥品。GNAS基因分析，有助于明確PHP的特殊基因缺陷。四、鑒別診斷假性甲狀旁腺功能減低癥應與以下幾種疾病相鑒別。 1繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進其甲狀旁腺激素增高是因低血鈣引發(fā)的反應，患者可能因慢性腎功能不全無法將維生素D轉變成生韌活性形式，也不能充分地排泄磷，也可發(fā)生在鈣吸收不良的疾病，如慢性胰腺炎，某些小腸疾病，腸道手術導致無法吸收脂溶性維生素D。結合患者原發(fā)疾病的病史，與PHP不同的臨床表現可 鑒別。 2甲狀旁

8、腺功能減低癥 病因可能是基因突變導致單純甲狀旁腺發(fā)育、甲狀旁腺激素合成和分泌異常，也可以是累及多個內分泌腺體的自身免疫性多腺體綜合征?；颊哂械外}的臨床癥狀和體征，實驗室檢查示低血鈣，高血磷，但血PTH降低是其主要的鑒別點。 3維生素D缺乏 當機體缺乏生物活性的維生素D時，影響腸，骨，腎的鈣吸收，血鈣降低，繼發(fā)性PTH分泌增加，功能亢進，尿磷排出增加，血磷下降，骨重建增加而礦化障礙，導致不同年齡段特征性的骨和X線表現，有助判別。 4低鎂血癥 嘔吐，腹瀉，胃腸瘺導致鎂的腸道吸收減少或丟失增多，利尿劑及其他腎毒性藥物使用造成經腎小管吸收鎂受損，一些先天疾病如Gitelman綜合征患者可發(fā)生低血鎂，低

9、鎂血癥可以抑制PTH的分泌，甲狀旁腺功能減低，導致低鈣的一系列臨床表現，所以在鑒別原發(fā)與繼發(fā)甲狀旁腺功能減低時須先排除低鎂血癥。五、治療本癥的治療目標是維持血清總鈣和離子鈣在正常參考值范圍內，避免高尿鈣并抑制PTH至正常水平，因為高PTH水平可以引起骨重塑增加并導致高甲旁素骨病。對于嚴重低血鈣，如有手足搐搦和心血管表現的均應立即給予靜脈補鈣。對于新生兒，嬰兒和兒童，推薦的酋劑量為0.51 mL/kg 10%葡萄糖酸鈣(最大劑量不超過10 mL)，在不少于5 min的時間內緩慢靜脈注射，治療過程中需注意監(jiān)控心臟功能，并且避免藥液滲漏造成局部皮下組織壞死。如果癥狀未控制，可以在68 h后同劑量重復

10、給予，或以元素鈣13 mg/(kgh)的速度持續(xù)靜滴?；颊呱眢w狀況允許的話，應盡快口服補充鈣劑，最好與食物同服，以降低血磷。所有診斷為PHP的患者均應給予口服鈣劑和1a-羥化維生素D如骨化三醇（羅鈣全），2550 ng/( kgd)，摸索最小的治療劑量，將血鈣維持在正常低限值，每23個月檢測一次血鈣，并定期監(jiān)控尿鈣。高血磷會隨著低血鈣的糾正而下降，但相對滯后。 對于合并其他肽類激素抵抗的患者，應同時補充相應的激素，如左旋甲狀腺素，有報道使用rhGH治療PHPla患者合并GHD，發(fā)現治療早期能提高生長速率，但對改善成年身高無明顯幫助。有些月經不調者經減輕體重而獲改善，若有性發(fā)育遲緩，可試行性激素

11、替代治療10。肥胖的發(fā)生與基因突變有關，治療困難，除了生活方式干預外，并無安全、理想的療法。對于本癥合并的骨發(fā)育異常，目前無相應的治療方法。近有研究發(fā)現PHPla患者中睡眠呼暇暫停發(fā)生率較健康人群高，提醒需予以重視11。六、典型病例 患兒，女，1999年出生，漢族人，出生及居住在上海。她于14歲6個月時因“自幼肥胖及生長緩慢， 至今無月經”就診。出生體重3.4 kg，身長50 cm，系自然受孕，孕期及分娩過程順利。出生后4個月起體重快速增長，并持續(xù)整個兒童期，進入青春期后更加明顯，但身高一直落后于同齡伙伴，近2年增長非常緩慢。平素很少得病，從無肌痛、肌強直、手足抽搐，也無驚厥史，無聽力及其他感

12、覺異常。性格溫和， 人際關系和諧。父173 cm，母150 cm，均體型勻稱，無特殊表型，非近親婚配，無罕見疾病家族史。體檢 患者身高145 cm，體重74 kg，BMI 35.2，構音清楚，溝通無障礙，肥胖體型，肢體對稱，有與身形不相符合的大圓臉和小手足，指、趾粗短，四肢活動無限制，肌力，肌張力正常。面部黑痣多，皮膚白皙，無黑棘皮，無紫紋，無黃色瘤，心臟無雜音，兩肺呼吸音對稱，肝、脾無腫大。外觀雙乳增大，觸診脂肪為主，乳腺組織少，少量陰毛生長。 實驗室檢查示染色體核型為46，XX，內分泌激素：FT4 6.44 (7.8619.20)pmol/L，TSH 13.42(0.345.60)uIU/

13、mL,PTH 40.1 (1.66.9)pmol/L,IGF -1265 ng/mL，皮質醇14.4 ug/dl,ACTH52.8 pg/mL，FSH 10.91 mIUlmLLH 7.33 mIU/mL，E2 25pgmL。生化檢查：血Ca 2.25 mmol/LP 1.9 mmol/L，Mg O.92 mmol/L總膽固醇5.13 mmol/L三酰甘油2.1 mmol/L，HDL-C0.76 mmol/L，LDL-C 3.42 mmol/L，空腹血糖4.7 mmol/L HbAlc 5.3%。血，尿常規(guī)，肝腎功能，血鈉、鉀、氯、二氧化碳均正常。影像學檢查：左手腕正位片：骨骺已閉合。盆腔B超

14、：子宮78 mm22 mm28 mm，內膜呈線狀，右卵巢30 mm17 mm19 mm，末見卵泡，左卵巢34 mm16 mm19 mm，可見34個小于4 mm的卵泡。腹部B超檢查：脂肪肝。甲狀腺B超檢查：甲狀腺形態(tài)正常，兩葉回聲不均勻。頭顱CT掃描：顱板增厚，頭皮軟組織內見彌漫鈣化點。 基因檢測報告：患兒GNAS基因存在剪接位點變異c.659+1GC(雜合)。 患者有身材矮小，起病很早的肥胖癥病史，典型的AHO表型，提示甲狀旁腺功能抵抗的血PTH和血磷升高，且臨床合并其他G蛋白依賴肽類激素TSH、FSH、LH功能下降，基因測序證實其GNAS基因存在突變，均符合假性甲狀旁腺功能減低癥的診斷（見圖2、圖3）。 因其存在甲狀腺功能減低，即予補充左旋甲狀腺素，同時要求她通過飲食調整，增加運動來控制體重增長，因臨床無低血鈣癥狀，實驗室檢查血鈣在正常范圍，且無低血鈣的心電圖表現，初始未給予活性維生素D和鈣制劑。在隨訪中，患者體重雖未下降，但快速增長的趨勢得以遏制，3年來僅增加了1 kg。定期復查甲狀腺功能都維持正常范圍內。在觀察一年后，因患兒性發(fā)育進展緩慢，復查E2處于33 pgmL的低水平B超子宮內膜仍不明顯，考慮卵巢功能不足

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