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細(xì)胞衰老與腫瘤治療

來源:泰然健康網(wǎng) 時間:2024年12月29日 09:17

0.   引言

細(xì)胞在其生命過程中會產(chǎn)生各種損傷,這些損傷對細(xì)胞正常生命活動會產(chǎn)生消極影響,甚至引發(fā)癌癥。通常情況下,細(xì)胞可以通過細(xì)胞凋亡或細(xì)胞衰老2種基本細(xì)胞機(jī)制抵御細(xì)胞損傷的積累與傳播,預(yù)防癌癥發(fā)生[1]。細(xì)胞衰老是一種可由多種內(nèi)源或外源性刺激誘導(dǎo)的防御機(jī)制[2],可以分為細(xì)胞分裂過程中端??s短引起的復(fù)制性衰老和其他應(yīng)激刺激(如氧化應(yīng)激等)引起的早熟性衰老。

真核細(xì)胞通過有絲分裂進(jìn)行增殖,從一次分裂完成到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過程稱為細(xì)胞周期,分為間期和分裂期2個階段,其中間期又分為G1期、S期和G2期。細(xì)胞衰老的主要特征是細(xì)胞周期穩(wěn)定地停滯在G1-S期(gap phase 1-synthesis phase)[3]。除了這一基本特征外,衰老細(xì)胞還表現(xiàn)出一些普遍特征,如衰老細(xì)胞會分泌多種因子,這種現(xiàn)象被稱為衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)[4]。細(xì)胞衰老可以作為抑制腫瘤發(fā)生的一種重要屏障,衰老腫瘤細(xì)胞增殖停滯,同時通過分泌SASP因子影響腫瘤微環(huán)境并促進(jìn)抗腫瘤免疫。然而衰老并不是完全不可逆的,部分衰老腫瘤細(xì)胞會逃脫細(xì)胞周期阻滯,導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā),某些SASP因子還可以介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸并誘導(dǎo)癌細(xì)胞干性化,促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

基于細(xì)胞衰老對腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性影響,學(xué)者提出了多種癌癥治療策略。如:通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老來抑制腫瘤發(fā)展的促衰老療法;通過選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡以清除衰老腫瘤細(xì)胞的抗衰老療法稱為senolytics療法;通過抑制衰老細(xì)胞分泌的SASP因子的有害影響, 降低衰老細(xì)胞產(chǎn)生的不良反應(yīng)的抗衰老療法稱為senomorphics療法等。Senolytics療法在清除衰老細(xì)胞、降低細(xì)胞衰老不良反應(yīng)和改善癌癥治療效果方面具有巨大潛能[5]。因此,一些senolytics藥物已經(jīng)被用于臨床試驗(yàn)。與senolytics藥物相比,senomorphics藥物不能直接清除衰老細(xì)胞,因此需要長期給藥來維持藥效,故senomorphics藥物目前尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,并且此類藥物的使用會干擾一些關(guān)鍵信號通路的進(jìn)行,可能會帶來更大的風(fēng)險和不良反應(yīng)[6]。本綜述擬概述不同因素引發(fā)的細(xì)胞衰老的特征,闡述細(xì)胞衰老對于腫瘤發(fā)生發(fā)展的雙重效應(yīng),同時探討促衰老療法與抗衰老療法在癌癥治療中的潛力與挑戰(zhàn)。

1.   細(xì)胞衰老的機(jī)制與特征

1.1   復(fù)制性衰老

復(fù)制性衰老是最常見的一種細(xì)胞衰老方式。細(xì)胞出現(xiàn)復(fù)制性衰老:一方面是由于在細(xì)胞分裂過程中,端粒縮短到一定程度被細(xì)胞感知為脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)雙鏈斷裂[7],觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response,DDR)從而誘發(fā)細(xì)胞周期阻滯以維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定;另一方面是由于細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)抑制物(CDK inhibitors,CDKI)如p16和p21等的表達(dá)上調(diào)[8],從而導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞周期阻滯。

1.2   早熟性衰老

正常情況下隨著細(xì)胞周期的進(jìn)行,體細(xì)胞逐漸進(jìn)入復(fù)制性衰老。然而,在一些刺激的作用下,細(xì)胞會提前進(jìn)入衰老狀態(tài),即早熟性衰老。如由于過量活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生和細(xì)胞抗氧化活性的不平衡而產(chǎn)生氧化應(yīng)激[9],主要激活p53蛋白,進(jìn)而誘導(dǎo)p21的表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯,促進(jìn)細(xì)胞衰老[10]。此外,在癌癥治療過程中通過治療手段(化學(xué)療法和放射療法)可以使得腫瘤細(xì)胞被迫進(jìn)入衰老狀態(tài),從而導(dǎo)致治療誘導(dǎo)的衰老[11]。烷基化劑、微管抑制劑還有拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等化療藥物都已在臨床前試驗(yàn)中被確定為衰老誘導(dǎo)劑[12],其作用機(jī)制是產(chǎn)生DNA損傷,從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。與化學(xué)療法相同,放射療法因?yàn)槟軌虍a(chǎn)生急性DNA損傷而被用于癌癥治療[12]??傊?,一些應(yīng)激因素的作用會引起正常未衰老細(xì)胞的早熟性衰老。

1.3   衰老細(xì)胞的特征

不同刺激條件誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞具有一些共同的特征如圖 1所示。腫瘤細(xì)胞在經(jīng)過諸如氧化應(yīng)激等壓力的刺激下,會進(jìn)入細(xì)胞衰老這種穩(wěn)定的細(xì)胞周期阻滯的狀態(tài),并表現(xiàn)出一些普遍特征包括細(xì)胞形態(tài)以及代謝方面的改變。其中:細(xì)胞形態(tài)方面的變化主要表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大、形態(tài)扁平;代謝方面的改變主要表現(xiàn)為SASP因子的分泌以及衰老相關(guān)半乳糖苷酶(senescence-associated β-galactosidase,SA-β-gal)活性上調(diào)[12],這些狀態(tài)的改變對衰老腫瘤細(xì)胞本身的生長狀態(tài)會產(chǎn)生促進(jìn)或抑制的異質(zhì)性影響。

圖  1  衰老細(xì)胞的特征

注:DNA為脫氧核糖核酸;IL為白細(xì)胞介素;CCL2為C-C基序趨化因子配體2;CXCL14為C-X-C基序趨化因子配體14;VEGF為血管內(nèi)皮生長因子;MMPs為基質(zhì)金屬蛋白酶。

2.   細(xì)胞衰老對腫瘤的影響

2.1   細(xì)胞衰老的腫瘤抑制效應(yīng)

細(xì)胞衰老主要通過2種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生及發(fā)展,具體如圖 2所示。一方面,腫瘤細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞衰老后,INK4A和ARF以及p21和p53的表達(dá)上調(diào),使得衰老腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制[13]。此外,一些衰老細(xì)胞通過分泌一種重要的SASP調(diào)節(jié)因子——炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1α(interleukin-1α,IL-1α),核因子激活B細(xì)胞κ-輕鏈增強(qiáng)子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)促進(jìn)白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)和白細(xì)胞介素8(interleukin-8,IL-8)的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而觸發(fā)自分泌炎癥反應(yīng)。隨后,這些炎性細(xì)胞因子通過增加ROS的產(chǎn)生和持續(xù)的DDR,進(jìn)一步加強(qiáng)了對衰老腫瘤細(xì)胞的增殖抑制。IL-1α還通過旁分泌效應(yīng)介導(dǎo)鄰近細(xì)胞的衰老,從而擴(kuò)大其增殖抑制范圍[14]。另一方面,通過p53信號通路與NF-κB信號通路共同調(diào)節(jié)SASP因子的分泌,募集激活各種免疫細(xì)胞形成腫瘤抑制微環(huán)境,促進(jìn)清除衰老腫瘤細(xì)胞[15]。因此,細(xì)胞衰老通過抑制增殖和促進(jìn)免疫監(jiān)視在體內(nèi)發(fā)揮著腫瘤屏障的作用。

圖  2  細(xì)胞衰老對腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性影響

注:SASP為衰老相關(guān)分泌表型。

2.2   細(xì)胞衰老的促腫瘤效應(yīng) 2.2.1   SASP介導(dǎo)的促腫瘤效應(yīng)

SASP因子的分泌是一個高度動態(tài)的異質(zhì)化過程[16],衰老腫瘤細(xì)胞早期和晚期分泌的SASP因子的種類和功能也有所不同(圖 2)。一方面,衰老腫瘤細(xì)胞晚期分泌的SASP因子通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞群的惡性潛能。IL-6和IL-8通過激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases,MMPs)的表達(dá)[17],MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)釋放上皮轉(zhuǎn)化因子和生長因子等,加速腫瘤的進(jìn)一步生長和上皮-組織間質(zhì)轉(zhuǎn)移(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[17-18],從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲。另一方面,衰老腫瘤細(xì)胞晚期分泌的SASP因子還可以介導(dǎo)免疫逃逸發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞表面表達(dá)的活化性受體(natural-killer group 2 member D,NKG2D)通過識別靶細(xì)胞表面的配體NKG2DL激活免疫應(yīng)答,從而促進(jìn)免疫細(xì)胞清除靶細(xì)胞。衰老腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)MMPs水解其表面的NKG2DL,從而避免被CD8+T細(xì)胞和NK表面的NKG2D識別和結(jié)合,逃脫免疫監(jiān)視[19]。

2.2.2   癌細(xì)胞中衰老的可逆性

細(xì)胞衰老是一種穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯的狀態(tài),然而很多研究表明這種細(xì)胞衰老現(xiàn)象并不是完全不可逆的,特別是在治療誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞中,部分衰老癌細(xì)胞可以逃脫細(xì)胞周期阻滯的狀態(tài)。這種衰老可逆現(xiàn)象可能是導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)、癌癥預(yù)后差甚至是癌癥起源的關(guān)鍵原因[20]。

3.   細(xì)胞衰老與癌癥治療

3.1   促衰老療法

通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老抑制其發(fā)生及發(fā)展是一種有效的癌癥治療策略。傳統(tǒng)癌癥治療策略,如化學(xué)療法和放射療法都是通過引起細(xì)胞DNA損傷,誘導(dǎo)細(xì)胞衰老或者細(xì)胞凋亡。然而這種效應(yīng)不僅作用于癌細(xì)胞,還會對旁邊的健康組織細(xì)胞造成影響。因此,現(xiàn)在的治療開始著眼于特異性靶向癌細(xì)胞的衰老療法。

目前開發(fā)的一些促衰老藥物根據(jù)靶點(diǎn)不同可以分為:(1)恢復(fù)或上調(diào)p53活性的藥物,如鼠雙小蛋白2(mouse double minutes 2, MDM2)抑制劑nutlin 3和RG7112可以干擾p53-MDM2的相互作用,從而抑制MDM2對p53的負(fù)調(diào)控作用,此類藥物在人類癌細(xì)胞系模型中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[21-22];(2)靶向CDK和CDKI的藥物,一些靶向CDK2的CDKI已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中使用;(3)靶向端粒酶復(fù)合物的藥物,端粒酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶,以自身攜帶的單鏈核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)為模板合成端粒。在健康細(xì)胞中,端粒酶的活性是被抑制的,因而端粒會隨著細(xì)胞周期的進(jìn)行逐漸縮短,引起細(xì)胞復(fù)制性衰老。癌細(xì)胞通過重新激活端粒酶活性來規(guī)避這一過程,獲得無限增殖能力[23],可以通過端粒酶抑制劑抑制端粒酶活性,誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老。端粒酶抑制劑BIBR15和GRN163L可以有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老,抑制癌細(xì)胞增殖[24]。此外,研究認(rèn)為GRN163L在誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的同時,也會誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞凋亡,該藥物在促衰老療法中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究[24]。然而由于端粒酶抑制劑對一些高度增殖細(xì)胞的潛在不良反應(yīng),目前該領(lǐng)域的研究已經(jīng)不僅僅局限于抑制端粒酶活性。如針對端粒延長替代通路(alternative lengthening of telomeres,ALT)的治療策略,ALT是一種依賴同源定向修復(fù)(homology directed repair,HDR)延長端粒的非端粒酶依賴性端粒維持機(jī)制[25]。臨床前研究表明,在ALT陽性的癌細(xì)胞中,多聚二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制劑誘導(dǎo)端粒重復(fù)序列結(jié)合因子2(telomeric-repeat binding factor 2,TRF2)與端粒分離,從而促進(jìn)非同源末端連接修復(fù),導(dǎo)致端粒融合,并介導(dǎo)了ALT陽性顱內(nèi)星形細(xì)胞瘤的消退,幾種PARP抑制劑目前已被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療同源重組缺陷型乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌等[25]。

在臨床治療中,這些靶向療法常與化學(xué)療法、放射療法等傳統(tǒng)療法結(jié)合使用,不僅減少了癌癥治療對健康組織細(xì)胞的不良反應(yīng),還提高了治療效率。但是,細(xì)胞進(jìn)入衰老后對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗性,同時細(xì)胞衰老后期產(chǎn)生各種促腫瘤效應(yīng),使得衰老腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)積累,從而導(dǎo)致各種老年疾病的發(fā)生。因此,促衰老療法還常常與靶向衰老細(xì)胞促進(jìn)其凋亡的senolytics和senomorphics等抗衰老療法聯(lián)合使用治療癌癥。

3.2   抗衰老療法 3.2.1   Senolytics療法

Senolytics療法是指通過使用一些senolytics藥物選擇性清除衰老細(xì)胞的癌癥療法。衰老細(xì)胞與健康組織細(xì)胞的一個重要區(qū)別在于基因表達(dá)的變化,其中編碼抗凋亡家族蛋白的基因表達(dá)明顯上調(diào)[26],從而拮抗細(xì)胞凋亡,以這些基因?yàn)榘悬c(diǎn)設(shè)計(jì)senolytics療法來特異性清除衰老細(xì)胞。研究者已經(jīng)開發(fā)了多種senolytics藥物,如Navitoclax(ABT-263),是一種抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)家族抑制劑,通過重新激活凋亡途徑,可以有效清除包括衰老腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種類型的衰老細(xì)胞[27-31]。研究證實(shí),ABT-263具有清除PARP抑制劑奧拉帕尼(Olaparib)處理過的衰老樣乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)和卵巢癌細(xì)胞(OV1946、OV4453)的能力[32]。然而,ABT-263的使用同時會帶來血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)[33]。為了減少不良反應(yīng),研究人員設(shè)計(jì)了一種結(jié)合了半乳糖的ABT-263前藥Nav-Gal,在衰老細(xì)胞分泌的SA-β-gal作用下,Nav-Gal轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腁BT-263,進(jìn)而靶向衰老細(xì)胞中的抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-W和BCL-XL,促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡[34]。同時繼續(xù)尋找不良反應(yīng)更小的senolytics藥物,研究表明,強(qiáng)心苷家族化合物毒毛旋花苷G(Ouabain)通過促進(jìn)幾種促凋亡BCL-2家族蛋白表達(dá)上調(diào)而選擇性地誘導(dǎo)了衰老腫瘤細(xì)胞凋亡且不會帶來血小板減少癥等不良反應(yīng)[35]。槲皮素(Quercetin)是一種植物類黃酮天然化合物,其治療效果均已在體內(nèi)和體外得到了證實(shí)[36]。為了研究槲皮素對白血病細(xì)胞凋亡的影響及作用機(jī)制,用不同劑量的槲皮素處理人原髓細(xì)胞白血病細(xì)胞(human myeloid leukemia cell,HL-60),結(jié)果表明槲皮素通過降低磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,pAkt)和BCL-2蛋白、升高BCL-2相關(guān)X(BCL-2-associated-X,BAX)蛋白,激活caspase家族介導(dǎo)人早幼粒急性HL-60凋亡[37]。然而,槲皮素的一些理化性質(zhì),如化學(xué)不穩(wěn)定性、水溶性差和生物利用率低等,限制了其在癌癥治療中的應(yīng)用[38]。達(dá)沙替尼(Dasatinib)是一類廣譜的激酶類抑制劑,靶向類固醇受體輔助激活因子(steroid receptor coactivator, SRC)激酶和PI3K-AKT信號通路,進(jìn)而作用于下游哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin,mTOR)信號通路,促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡[29]。達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合使用比單獨(dú)使用的治療效果更好[36, 39-40],在老年小鼠中聯(lián)合使用達(dá)沙替尼和槲皮素可消除衰老細(xì)胞,改善心血管功能和生存率[41]。

作為衰老細(xì)胞中信號通路的一個重要組分,p53也可以作為senolytics療法的靶點(diǎn)。如UBX0101是一種MDM2與p53相互作用的抑制劑,通過破壞p53-MDM2復(fù)合物解除MDM2對p53的負(fù)調(diào)節(jié)作用,使得p53能夠正常發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡功能[42]。UBX0101最初在小鼠模型中被證明可以緩解骨關(guān)節(jié)炎,是第一種已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新型抗衰老藥物[3]。然而,由于缺乏療效,UBX0101在I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評估后被停藥[43]。靶向p53-MDM2相互作用的藥物可能對健康細(xì)胞產(chǎn)生不良反應(yīng),這與其不是針對癌細(xì)胞或衰老細(xì)胞的特異性藥物有關(guān)[44]。FOXO4-DRI是一種肽拮抗劑,與衰老細(xì)胞生存依賴的轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白O4抗體(FOXO4)競爭結(jié)合p53,抑制p53-FOXO4復(fù)合物的活性,促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡[45]。FOXO4在衰老細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于健康細(xì)胞,因而在一定濃度范圍內(nèi),F(xiàn)OXO4-DRI可以高效地消除衰老細(xì)胞,而不影響健康細(xì)胞[45]。FOXO4-DRI可以特異性誘導(dǎo)衰老的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)凋亡,抑制了CAFs在體內(nèi)和體外對非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)細(xì)胞放射治療抗性的促進(jìn)作用,從而增強(qiáng)了NSCLC細(xì)胞對放射治療的敏感性,促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的凋亡[46]。然而,F(xiàn)OXO4-DRI是否對衰老腫瘤細(xì)胞具有直接殺傷作用, 仍需要進(jìn)一步研究[46]。

此外,研究人員也在致力于尋找新的藥物靶標(biāo),McHugh等[47]通過Dharmacon RNAi基因文庫篩選,表明包被蛋白復(fù)合物I(COPI)信號通路的成分(COPB2、COPG1和ARF1)可以作為senolytic靶標(biāo),并進(jìn)一步證實(shí)N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑(NMTi)可以通過間接抑制COPI通路殺死衰老細(xì)胞,有望用于癌癥及纖維化等年齡相關(guān)疾病的治療。

雖然senolytics療法已經(jīng)顯示出其短期內(nèi)選擇性清除衰老細(xì)胞的有效性,但是對于senolytics藥物在體內(nèi)的長期性影響仍需要進(jìn)一步的研究,并且對于一些需要定期給藥的senolytics藥物,也需要探索其最佳給藥時間及劑量[12]。

3.2.2   Senomorphics療法

Senomorphics療法是一種靶向衰老腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的SASP因子的抗衰老療法。由于衰老細(xì)胞的大多數(shù)促腫瘤效應(yīng)是通過分泌SASP因子介導(dǎo)的,因此可以通過使用SASP抑制劑,即senomorphics藥物抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。

一些senomorphics藥物通過靶向與SASP表達(dá)相關(guān)的信號通路來抑制SASP的產(chǎn)生,如mTOR通路以及轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB等[7]。雷帕霉素(Rapamycin)是mTOR激酶的特異性抑制劑,可以有效抑制人類衰老成纖維細(xì)胞內(nèi)SASP因子的產(chǎn)生并導(dǎo)致SA-β-gal活性降低,從而抑制衰老細(xì)胞的促腫瘤效應(yīng)[48]。同時,雷帕霉素也可能通過影響線粒體的功能,發(fā)揮其抗衰老作用,抑制線粒體ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而抑制細(xì)胞衰老,從而導(dǎo)致SASP生成減少[49]。白藜蘆醇(Resveratrol)是一種膳食來源的類黃酮,可以有效阻滯對SASP生成起主要調(diào)節(jié)作用的NF-κB信號通路[50-51]。白藜蘆醇通過激活對NF-κB信號通路起負(fù)調(diào)節(jié)作用的轉(zhuǎn)錄因子nuclear factor erythroid 2-related factor(NRF2),抑制SASP的合成。當(dāng)對早衰小鼠P8(senescence accelerated mouse/prone,SAMP8)品系給予白藜蘆醇藥物治療時,胰腺中與年齡相關(guān)的促炎和促氧化狀態(tài)得到明顯緩解[52]。

還有一些senomorphics藥物通過使用靶向SASP因子的特異性抗體來清除SASP因子[53]。Siltuximab是一種中和性抗IL-6的單克隆抗體,已被用于多中心型巨大淋巴結(jié)增生癥的治療,目前正測試于各種腫瘤治療[54]。Canakinumab是一種人源化抗白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)單克隆抗體,用于治療多種以發(fā)熱為特征的炎癥綜合征,在NSCLC患者的臨床試驗(yàn)中治療效果良好[55]。這些senomorphics藥物仍需要在各種腫瘤模型和臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步地深入研究,以確定其是通過特異性抗原-抗體相互作用,抑制衰老腫瘤細(xì)胞分泌的SASP因子發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng),而不是非特異性的抗炎效應(yīng)[12]。

3.2.3   免疫療法

衰老細(xì)胞可以通過分泌SASP因子等機(jī)制逃脫免疫監(jiān)視,因此學(xué)者開發(fā)了促進(jìn)免疫細(xì)胞靶向衰老細(xì)胞的免疫療法,通過對T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯產(chǎn)生嵌合抗原受體T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)細(xì)胞,使其可以定向識別并結(jié)合衰老細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)的蛋白,從而促進(jìn)衰老細(xì)胞清除。如一種僅在B淋巴細(xì)胞系中表達(dá)的CD19跨膜糖蛋白,在大多數(shù)惡性B細(xì)胞腫瘤中表達(dá)上調(diào)。阿基侖賽(Axicabtagene ciloleucel)、利基邁侖賽(Lisocabtagene maraleucel)和司利弗明(Tisagenlecleucel)是FDA批準(zhǔn)的靶向CD19的治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的藥物,治療效果良好[56]。

4.   討論

利用細(xì)胞衰老治療癌癥已經(jīng)成為目前癌癥治療中一種常用策略。通過使用促衰老藥物靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老,使其進(jìn)入增殖抑制的穩(wěn)定狀態(tài),并促進(jìn)固有免疫細(xì)胞清除衰老腫瘤細(xì)胞,從而抑制癌癥發(fā)展。雖然這種靶向腫瘤細(xì)胞的促衰老療法已經(jīng)減少了對健康細(xì)胞的不良反應(yīng),但是當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入衰老后期,衰老腫瘤細(xì)胞傾向于通過分泌多種SASP因子,致使衰老腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)不斷積累,產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤發(fā)展的負(fù)面效應(yīng)。早在1958年,聯(lián)合治療癌癥的概念已被用于臨床治療[57]。一方面,通過聯(lián)合療法,依次使用不同組合的藥物,可以避免耐藥性的出現(xiàn);另一方面,由于衰老是一種穩(wěn)定的細(xì)胞狀態(tài),在促衰老藥物停止使用后仍會持續(xù)存在,因此,促衰老療法非常適合在聯(lián)合療法中使用,促衰老治療后再進(jìn)行抗衰老治療的聯(lián)合療法在原則上是可行的[58]。首先使用促衰老藥物靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老,然后使用抗衰老藥物,如senolytics藥物選擇性誘導(dǎo)衰老腫瘤細(xì)胞凋亡,或senomorphics藥物抑制衰老腫瘤細(xì)胞SASP因子的產(chǎn)生或功能,在有效治療癌癥的同時,降低治療對人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)。值得一提的是,現(xiàn)有一些藥物在不同的處理?xiàng)l件下呈現(xiàn)不同效應(yīng),如原花青素C1(PCC1)是一種從葡萄籽提取物中分離出的多酚類黃酮,在低濃度時抑制SASP表達(dá),表現(xiàn)為senomorphics藥物的活性;而在較高濃度下,其通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生和線粒體功能障礙選擇性地殺死衰老細(xì)胞,表現(xiàn)為senolytics藥物的活性[59]。

目前聯(lián)合療法也面臨諸多挑戰(zhàn),其中一直困擾著研究人員的是衰老細(xì)胞缺乏可靠的、敏感的和專一的檢測標(biāo)志物,導(dǎo)致無法通過檢測衰老細(xì)胞的密度來評估衰老療法的治療效果[60]。在體內(nèi),目前使用半乳糖共軛熒光納米顆粒非侵入性成像技術(shù)可以檢測衰老細(xì)胞,該方法已經(jīng)在化學(xué)療法誘導(dǎo)的衰老模型中進(jìn)行了測試[61-62]。然而,β-半乳糖苷酶(β-galactosidase,β-gal)并不是一種普適的、專一性的衰老細(xì)胞檢測物。因?yàn)椴⒉皇撬蓄愋偷乃ダ霞?xì)胞都會表達(dá)SA-β-gal[63],也不是所有表達(dá)SA-β-gal的細(xì)胞都是衰老細(xì)胞,如炎癥腫瘤組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞也表現(xiàn)出高SA-β-gal活性[64-65]。此外,還有一些其他衰老標(biāo)志物可能用于衰老細(xì)胞的檢測。如氧化脂質(zhì),Wiley等[66]表明1a,1b-二同型-15-脫氧-δ-12,14-前列腺素J2(dihomo-15D-PGJ2)在細(xì)胞衰老過程中表達(dá)明顯增強(qiáng),并且可以從人類的尿液和血液樣本中檢測出來,證實(shí)了dihomo-15D-PGJ2可以預(yù)測p16-3MR小鼠模型以及其他細(xì)胞系的衰老情況,而且dihomo-15D-PGJ2還是SASP的一個組分,因此dihomo-15D-PGJ2可以作為一種衰老的生物標(biāo)志物且具備潛在的應(yīng)用前景。除了檢測標(biāo)志物,研究人員也一直在尋找高效安全的促衰老藥物和抗衰老藥物。這些藥物應(yīng)在高效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老并凋亡的同時,不影響健康組織細(xì)胞的生存狀態(tài)。具有普適性的衰老療法作用靶點(diǎn)也是當(dāng)前缺乏的,目前還沒有單一的衰老療法可以誘導(dǎo)所有類型的腫瘤細(xì)胞衰老以及衰老腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。此外,癌癥衰老療法還要面臨的一個挑戰(zhàn)是腫瘤異質(zhì)性的問題[2]。隨著腫瘤細(xì)胞的不斷分裂增殖,腫瘤內(nèi)部的細(xì)胞性質(zhì)發(fā)生了改變,使得其對藥物的敏感性不同。衰老腫瘤細(xì)胞SASP因子的旁分泌效應(yīng)可能作為解決腫瘤異質(zhì)性這一問題的有效手段[67],目前還在研究階段。還有senolytics療法在老年群體中的使用也需要謹(jǐn)慎評估,因?yàn)閟enolytics藥物的機(jī)制是選擇性清除衰老細(xì)胞,從而抑制腫瘤衰老細(xì)胞在后期產(chǎn)生的不良反應(yīng)。而在老年人體內(nèi),衰老細(xì)胞在某些組織中的占比很高,如果簡單粗暴地清除所有衰老細(xì)胞,很可能會損害組織結(jié)構(gòu)完整性,例如過度清除衰老血管內(nèi)皮細(xì)胞,會導(dǎo)致血液組織屏障紊亂,進(jìn)而引發(fā)肝臟和血管周圍組織纖維化[68-69]。因此,針對老年人癌癥治療的抗衰老療法還有待進(jìn)一步研究。

需要特別注意的是,盡管臨床前數(shù)據(jù)很有應(yīng)用前景,還需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證明senolytics或senomorphics藥物的安全性和有效性,否則不能直接用于非處方或臨床治療[60]。

5.   結(jié)束語

本文從細(xì)胞衰老的機(jī)制、特征以及對腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性影響等方面,系統(tǒng)地綜述了目前細(xì)胞衰老在癌癥療法中的應(yīng)用和未來面臨的挑戰(zhàn)。盡管許多問題目前仍未找到有效的解決措施,但基于衰老的治療方法前景是光明的,特別是聯(lián)合療法以及免疫療法值得繼續(xù)去深入探究。

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網(wǎng)址: 細(xì)胞衰老與腫瘤治療 http://m.u1s5d6.cn/newsview898359.html

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