2023年第13屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組（CGOG）年會于2023年6月7日-11日在北京順利召開。本次大會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授分享的挫折中思考與實(shí)踐——上消化道腫瘤精準(zhǔn)治療如何破局的主題報(bào)告令人印象深刻，會后，特邀沈琳教授對于消化道腫瘤的精準(zhǔn)治療方面進(jìn)行深入解讀。

作為本次CGOG的大會主席，能否請您談一談本次CGOG值得關(guān)注的研究進(jìn)展和領(lǐng)域治療趨勢？針對消化系統(tǒng)腫瘤，剛剛落幕的2023ASCO大會，您覺得有哪些亮點(diǎn)和研究進(jìn)展可以分享？

沈琳教授：第一個(gè)問題主要涉及到兩個(gè)大的領(lǐng)域，第一個(gè)方面與CGOG有關(guān)，涉及到消化系統(tǒng)腫瘤各瘤種的臨床綜合治療、精準(zhǔn)治療與藥物研發(fā)等各方面新進(jìn)展的集合與臨床實(shí)踐中遇到的問題的交流與討論；另一方面是針對臨床設(shè)立臨床研究專場，包括公開會議與閉門會議，其中閉門會議主要基于未公開發(fā)表的或政策方面的解讀與問題討論，尤其是新藥研發(fā)過程及細(xì)胞治療布局中存在的問題。會議中設(shè)立了四個(gè)與精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化研究相關(guān)的分會場，能夠拉近臨床醫(yī)生與科學(xué)家之間的交流。

腫瘤發(fā)展迅速，其中涉及到轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)研究以及科學(xué)發(fā)展過程中所形成的一些新的治療靶點(diǎn)、新的治療理念以及新的治療產(chǎn)品，如果只停步于一些群體的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)是完全不夠的。今年ASCO會議中，非小細(xì)胞肺癌不斷取得成功，胃癌卻遭遇輔助治療的失敗，因此為改變消化道腫瘤艱難的現(xiàn)狀，應(yīng)重視整個(gè)消化系統(tǒng)腫瘤的獨(dú)特性、抑制性與真正的分子特征和免疫特征。由此可以看到此次會議拉近了臨床醫(yī)生與科學(xué)家之間的距離，臨床醫(yī)生需要學(xué)習(xí)的東西有很多，罕見病專場同樣人滿為患，新的研究與成果以及經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)對于臨床醫(yī)生與科學(xué)家都非常重要。

第二個(gè)問題中乳腺癌、淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌等都取得了成功，就非小細(xì)胞肺癌來說，EGFR 突變與野生型患者的免疫治療與精準(zhǔn)靶向治療都實(shí)現(xiàn)了圍術(shù)期術(shù)后的飛速發(fā)展，肺癌病人的無病生存也取得較好進(jìn)展。盡管一線胃癌的治療取得成功，但局部進(jìn)展期的胃癌病人輔助治療失敗，因此不能用實(shí)體瘤的共性理解胃癌，如果所有患者接受同一種治療未得到分層，必然會取得失敗，這個(gè)研究在消化系統(tǒng)腫瘤中應(yīng)引起重視與思考。

在原來的一線治療中，PD-L1的高表達(dá)與PD1的治療療效明確相關(guān)。在Claudin 18.2的SPOTLIGHT試驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上，徐瑞華教授牽頭的研究再次獲得成功，此部分病人臨床治療效果較差，新的治療方法對于療效改善較大，同時(shí)也有許多新藥在此方面研究。胃癌與消化系統(tǒng)腫瘤的精準(zhǔn)治療發(fā)展迅速，未來會有更多研究呈現(xiàn)，但相比于乳腺癌、淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌的巨大變革性治療，消化道腫瘤仍需努力。

多種預(yù)測性生物標(biāo)志物助力了消化道腫瘤精準(zhǔn)免疫治療，但消化道腫瘤是一大類異質(zhì)性強(qiáng)的腫瘤，絕大多數(shù)生物標(biāo)志物在消化道腫瘤中的預(yù)測價(jià)值有限，能否請您為我們介紹一下，目前在消化腫瘤領(lǐng)域的生物標(biāo)志物探索試驗(yàn)有哪些新進(jìn)展？

沈琳教授：在免疫治療方面，最早PD-L1的表達(dá)與臨床療效有相關(guān)性，但截止到目前，并未確定哪一個(gè)CUT OFF是是否獲益的分界點(diǎn)，因此，常根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平判斷其獲益水平，一般呈正相關(guān)，未表達(dá)的病人基本不獲益。對于CheckMate-649研究中的轉(zhuǎn)化研究，發(fā)現(xiàn)TMB的高表達(dá)與療效也呈正相關(guān)。在一些轉(zhuǎn)化研究中還發(fā)現(xiàn)某種基因的多基因擴(kuò)增呈現(xiàn)負(fù)向調(diào)控，擴(kuò)增過多導(dǎo)致免疫治療效果更差。同時(shí)，針對zolbetuximab，目前國內(nèi)類似的新藥并未發(fā)現(xiàn)與其同樣水平，因此為找到藥物對應(yīng)標(biāo)志物，需要在臨床研究過程中觀察其相關(guān)性，在許多有關(guān)Claudin 18.2的單抗以及CAR-T治療所選擇的病人雖中等水平但效果甚好。

在HER2一部分高表達(dá)病人中，例如胃癌、膽囊癌等，可以觀察到其對ADC藥物、抗HER2與免疫治療的聯(lián)合都具備非常好的療效，所以例如腸癌的KRAS G12C突變等領(lǐng)域形勢發(fā)展迅速，與非小細(xì)胞肺癌不同，因此需要考慮其上游和下游基因的調(diào)控，綜合治療、聯(lián)合治療。同時(shí)，很多膽道腫瘤的靶點(diǎn)，包括像FGFR，IDH1等方面研究也如火如荼。消化系統(tǒng)腫瘤瘤種較多、抑制性較強(qiáng)，所以對于未來的人群進(jìn)行精準(zhǔn)治療是重要的發(fā)展前景，也是必然要走的路徑。

我們發(fā)現(xiàn)，本次大會為早期臨床研究特設(shè)了分會場，在您看來，早期臨床研究的開展對腫瘤臨床實(shí)踐的革新有著怎樣的重要意義？

沈琳教授：早期臨床研究中的藥物種類繁多，真正從早期臨床研究進(jìn)入到Ⅱ、Ⅲ期臨床研究的大概只有20%~30%，再從Ⅱ、Ⅲ期中淘汰一些，能夠走到最后的少之又少。但目前來看，成功概率較以往要高出許多，歸因于優(yōu)質(zhì)的臨床前模型，有很好的轉(zhuǎn)化研究。對于早期臨床研究新靶點(diǎn)，目前種類眾多，雖尚未有方法確定哪些新靶點(diǎn)對消化系統(tǒng)腫瘤有明確療效，但在領(lǐng)域內(nèi)的選擇性會非常好，選擇手段也很豐富。

今年是第13屆 CGOG 大會，成立以來，CGOG 始終促進(jìn)中青年醫(yī)生的培養(yǎng)，致力推進(jìn)我國轉(zhuǎn)化及臨床研究的發(fā)展。請您談?wù)?，本次會議較之以往有哪些變化?接下來CGOG 的工作重點(diǎn)將放在哪些方面？

沈琳教授：盡管CGOG年會有一些變化，但宗旨從未改變。在大會整個(gè)發(fā)展過程中，從2010年至今僅有一年因客觀原因未舉辦，至今已成功舉辦13屆。在大會中，除一些有獨(dú)到見解和經(jīng)驗(yàn)、分享研究成果和進(jìn)展的領(lǐng)域內(nèi)專家，還有許多青年醫(yī)生、青年學(xué)者與青年科學(xué)家的參與。會中包括一些青年醫(yī)生團(tuán)隊(duì)協(xié)作的MDT的展示和青年人對于一些學(xué)識的差異性看法的辯論等，最重要的是在講者和主席中有大量青年學(xué)者的參與、主導(dǎo)會場等，他們的成長使得領(lǐng)域的未來充滿希望。同時(shí)，在過往的13屆會議中，團(tuán)隊(duì)內(nèi)成長了大批學(xué)科帶頭人，并已經(jīng)成為國內(nèi)消化系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域領(lǐng)頭人，包括學(xué)科帶頭人、學(xué)科主任，甚至整個(gè)行業(yè)內(nèi)領(lǐng)導(dǎo)。

未來CGOG大會會繼續(xù)提供學(xué)術(shù)交流、思想碰撞、經(jīng)驗(yàn)分享、互相借鑒的平臺，也會成為中青年醫(yī)生展示自我的平臺，若有機(jī)會也會向全球展示中國臨床醫(yī)生、科研工作者、科學(xué)家對于胃腸腫瘤的成果。

近年來，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的熱度不斷上升，那么在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的開展過程中，臨床、科研等應(yīng)該如何分工協(xié)同?推進(jìn)過程中存在哪些問題和挑戰(zhàn)?可以在這方面給我們分享一些經(jīng)驗(yàn)嗎？

沈琳教授：因?yàn)檫^去遭遇的失敗導(dǎo)致對研究模式和分工合作的模式產(chǎn)生再思考，建立有利于疾病的模式并推進(jìn)其良性前進(jìn)是一直要做的事情。加強(qiáng)與科學(xué)家之間的交流協(xié)作，更多學(xué)習(xí)消化系統(tǒng)腫瘤的分子特征、免疫環(huán)境、腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程當(dāng)中的一些演變規(guī)律和特點(diǎn)，用來幫助從微觀、分子層面了解疾病，跟隨科學(xué)家學(xué)習(xí)消化系統(tǒng)腫瘤的病理過程。同時(shí)，讓科學(xué)家了解臨床需求，搭建平臺，例如臨床前的模型，在臨床前對新藥的耐藥機(jī)制與協(xié)同方案的驗(yàn)證了解更加充分，減少臨床樣本的浪費(fèi)和失敗的概率，也能夠加速時(shí)間布局。

日本的臨床醫(yī)生已經(jīng)在臨床中應(yīng)用POCUS，對于臨床方面的轉(zhuǎn)化研究可以精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)，在過程中發(fā)現(xiàn)的新治療手段再回饋，再推進(jìn)到臨床，這是一個(gè)循環(huán)往復(fù)的過程，需要轉(zhuǎn)化研究的體系。在體系中，需要病理影像與許多科學(xué)家等共同探討，形成新的發(fā)現(xiàn)，才能解決目前臨床治療困境。今年CGOG會議按照此種宗旨布局，希望能夠建立起常態(tài)化交流，隨時(shí)隨地解決存在的問題，在這種經(jīng)驗(yàn)的支持下，明顯感到早期藥物失敗概率降低。

TST001是靶向Claudin 18.2的人源化單克隆抗體，此前開展了聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療晚期胃癌或胃食管連接部癌的臨床研究，您能否介紹下該研究中的療效和安全性數(shù)據(jù)?

沈琳教授：TST001是Claudin 18.2的人源化單克隆抗體，也是第一個(gè)針對Claudin 18.2的抗體，我國自主知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)生，作用靶點(diǎn)與zolbetuximab高度相似，但結(jié)構(gòu)尚有差異。在單藥的探索中，可以觀察到Claudin 18.2的表達(dá)與其他類似抗體不完全一致，在中等水平、中低水平與高高水平表達(dá)的Claudin 18.2的胃癌中，療效差異較??；在聯(lián)合化療的探索中，可以觀察在高、中、低水平都有療效且有效率達(dá)66.7%。第一批患者的預(yù)計(jì)中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月，PFS為9.5個(gè)月，盡管樣本量較小，但從研究結(jié)果看，并不遜色于國外同類產(chǎn)品。

Claudin 18.2是使彌漫性病人腹膜轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一個(gè)重要的相關(guān)標(biāo)志物，進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)Claudin 18.2的人群的胃癌免疫微環(huán)境不同，PD-L1的表達(dá)偏低。在化療之后或用Claudin 18.2治療之后，PD-L1的表達(dá)稍有上調(diào)，在治療過程中，再次對Claudin 18.2與PD1聯(lián)合的療效進(jìn)行探索，結(jié)果為毒副作用并未增加，療效也有進(jìn)一步提升。

由于未能在ASCO會議前發(fā)布研究相關(guān)數(shù)據(jù)，所以現(xiàn)在的初步研究結(jié)果處在保密階段，但從研究結(jié)果來看，前景非常好，也帶來諸多啟示，同樣類型的靶點(diǎn)不等于藥物的原地踏步，只做Me-too的臨床研究的時(shí)代已經(jīng)被取代。

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