1、1,糖尿病藥物治療,青海省人民醫(yī)院 楊歷新,2,DM藥物分類,降血糖藥：胰島素促泌劑磺脲類非磺脲類胰島素 抗高血糖藥物： 雙胍類：二甲雙胍噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制劑：拜唐蘋,新的降糖藥介紹,3,進(jìn)餐后糖代謝過(guò)程及藥物作用部位,4,不刺激胰島素分泌,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,雙胍類-作用機(jī)制,提高胰島素敏感性,5,二甲雙胍：作用特點(diǎn),提高肝臟胰島素敏感性 抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖 改善周圍組織胰島素抵抗 增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用 增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用 主要降低空腹高血糖 減輕體重 肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的極佳選擇 單獨(dú)應(yīng)用，很少引起低血糖,6,雙胍類：不良反應(yīng),消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心

2、、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等 體重減輕,7,二甲雙胍的不良反應(yīng)：乳酸酸中毒少見,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳酸,無(wú)氧酵解,有氧,細(xì)胞質(zhì),線粒體,糖酵解,腎功能不全,心衰及嚴(yán)重心肺疾病,嚴(yán)重感染和手術(shù),低血壓和缺氧,酗酒,葡萄糖,H2OCO2,二甲雙胍,8,雙胍類：禁忌（或慎用）,1型DM糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲昏迷腎功能損害者（80歲以上老年病人）慢性胃腸疾病、消瘦缺氧性疾病者雙胍類過(guò)敏者嚴(yán)重消化道癥狀者血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用,9,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮類（TZD）：作用機(jī)制,10,作用特點(diǎn),提高胰島素敏感性 起效比較慢（8周以后） 對(duì)空腹和餐后血糖都有作用 單獨(dú)應(yīng)用，不易引起低血糖 目前臨床上應(yīng)用的TZD藥物 羅格列酮（慎用） 吡格列酮,11,禁忌及副反應(yīng),禁用于活動(dòng)性肝病或肝酶顯著升高2.5倍的病人 可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者 不用于心功能不全患者 誘

3、發(fā)和加重心衰、 不用于1型糖尿病,12,TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留,機(jī)制不明,血管擴(kuò)張,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,可能原因1,水腫和體重增加 加重心衰風(fēng)險(xiǎn),水腫患者慎用 心衰NYHA分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè) 有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè) 心功能NYHA、級(jí)心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水鈉潴留,1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,13,RECORD研究： 羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.,14,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲類

4、藥物的作用機(jī)制,15,目前臨床上應(yīng)用的磺脲類藥物,第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧) 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（優(yōu)降糖） 格列吡嗪（美吡噠 ）-瑞易寧 格列齊特（達(dá)美康）-緩釋達(dá)美康 格列喹酮（糖適平) 極少?gòu)哪I臟排出 新一代：格列美脲（亞莫利）,16,磺脲類藥物的臨床應(yīng)用,非肥胖的2型糖尿病病人一線用藥 可與不同作用機(jī)制的其他藥物或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用,17,磺脲類藥物禁忌（慎用）,糖尿病急性并發(fā)癥 磺脲類藥物過(guò)敏者 磺胺過(guò)敏者小心 嚴(yán)重肝腎功能不全 1型糖尿病患者 造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者,18,低血糖 體重增加,磺脲類藥物的副反應(yīng),19,非磺脲類胰島素促泌劑作用機(jī)理,作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道 作用快，持續(xù)時(shí)間短 與磺脲類差別恢復(fù)餐后早相胰島素分泌 更好的降餐后血糖 臨床上應(yīng)用: 瑞格列奈 那格列奈,20,非磺脲類胰島素促泌劑副作用,低血糖 體重增加,21,胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng),胰島B細(xì)胞ATP 敏感鉀通道-SUR1 胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關(guān)閉 心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為SUR2A、SUR2B，其生理功能為在缺血缺氧時(shí)通道開放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管不同胰

5、島素促泌劑對(duì)B細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同,22,胰島素,按來(lái)源分 動(dòng)物胰島素豬胰島素牛胰島素 人胰島素 胰島素類似物,按作用時(shí)間分 短效 速效 中效 預(yù)混長(zhǎng)效 基礎(chǔ)胰島素類似物,23,2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證,口服藥不能使血糖達(dá)標(biāo)者 明顯消瘦難以分型者 急性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 肝腎功能衰竭 初始強(qiáng)化治療,24,胰島素使用原則,飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) 加強(qiáng)病人教育 監(jiān)測(cè)血糖，防止低血糖 同時(shí)控制空腹及餐后血糖 達(dá)標(biāo)個(gè)體化,25,胰島素的副作用,低血糖 體重增加 水腫（4-6周） 眼屈光不正暫時(shí)性 皮下脂肪萎縮 過(guò)敏,26,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,較長(zhǎng)的作用時(shí)間,注射時(shí)間依從性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險(xiǎn),加用拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的作用,胰島素類似物克服上述缺點(diǎn),27,糖苷酶抑制劑,28,阿卡波糖,僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血 幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小 輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量 與其他藥物的相互作用較少,29,阿卡波糖：作用特點(diǎn),有效控制餐后血糖 改善空腹血糖 降低HbA1

6、C 良好的安全性 單用一般無(wú)低血糖 胃腸道不適 隨治療的持續(xù)而耐受 單用，或聯(lián)合其他藥物 不增加體重,30,阿卡波糖：適應(yīng)癥,配合飲食控制，用于： IGT人群（唯一的IGT用藥）2型糖尿病配合胰島素治療，用于：1型糖尿病,藥物臨床信息參考2004 四川科學(xué)技術(shù)出版社,31,阿卡波糖：注意事項(xiàng),在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 拜唐蘋可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢,32,我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)與其他國(guó)家比較,與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高,zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30,33,阿卡波糖 中國(guó)人降糖方案的基礎(chǔ)用藥,適合華人飲食結(jié)構(gòu), 以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn) 目前唯一獲得IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥 由于阿卡波唐特殊的作用機(jī)制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用 無(wú)繼發(fā)失效，可全程應(yīng)用 克服低血糖，提高達(dá)標(biāo)率,34,阿卡波糖降低餐后血糖， 延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,改善內(nèi)皮功能 降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應(yīng)） 降低IGT人群的血清hs-CRP水

7、平 降低IGT或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物纖溶酶原和血栓素的水平 降低IGT人群的PAI-1水平,CRP: C反應(yīng)蛋白, NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 1,35,阿卡波糖延緩IGT人群 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的進(jìn)展,Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378,36,H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998),13 項(xiàng)臨床研究的Meta分析,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,0.9%,54mg/dl （3mmol/L）,24mg/dl （1.33mmol/L）,阿卡波糖 有效降低空腹血糖、餐后血糖與HbA1c,37,中國(guó)人尤其適用-糖苷酶抑制劑,1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證,38,91% p=0.0226,心肌梗死,49% p=0.0326,任一心血管事件,38,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.,44% p=0.51,腦血管事件/卒中,阿卡波糖降低 IGT人群腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn),39,阿卡波糖降低 糖尿病患者腦

8、血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),7項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖長(zhǎng)期研究的薈萃分析,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL),時(shí)間 (min),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,時(shí)間 (min),02,02,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,腸促胰島素效應(yīng) 口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素:進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng) 腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Dru

9、cker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag.,13,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,腸道 GLP-1 釋放,無(wú)活性 GLP-1 (9-36),進(jìn)餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4酶 抑制劑,DPP-4 酶,GLP-1 類似物,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,促進(jìn)飽脹感 降低食欲, 細(xì)胞: 增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌,肝臟: 胰高糖素水平下降 減少肝糖輸出,細(xì)胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,

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