吳妮 | 撰文

舊夢 | 編輯

6月3日，諾和諾德向CDE提交了GLP -1受體激動劑司美格魯肽注射液新適應(yīng)癥的上市申請，此次申報(bào)的適應(yīng)癥或?yàn)闇p重。這意味著司美這款降糖藥在國內(nèi)減重的適應(yīng)證上正式得到監(jiān)管的認(rèn)可。

司美格魯肽是目前最暢銷的GLP-1藥物，在國內(nèi)獲批減重適應(yīng)癥前，已經(jīng)以不可抑制之勢在減重人群中廣泛使用。一旦名正言順，司美格魯肽將徹底釋放國內(nèi)減重市場。

中國GLP-1受體激動劑藥物起步其實(shí)不算晚，翰森早在2017年就上市了一款艾塞那肽的“me too”，洛賽那肽；華東的利拉魯肽仿制藥也很早就啟動了臨床；同樣的，還有仁會生物的貝那魯肽。

但這幾款GLP-1產(chǎn)品本身的局限性，國內(nèi)的跟隨者只能在糖尿病的適應(yīng)證中去搶份額，而面對在減重市場效果卓群的最新一代的長效GLP-1激動劑，真正迎戰(zhàn)的國產(chǎn)選手，其實(shí)顯得仍有些匆忙。

華東醫(yī)藥除了利拉魯肽之后也有后手，在司美格魯肽專利到期前提出專利挑戰(zhàn)，目前該專利被宣告無效，但諾和諾德上訴至北京知識產(chǎn)權(quán)法院，結(jié)局還是未知的。

其它的后來者，比如雙靶點(diǎn)賽道上，信達(dá)生物從禮來引入的瑪仕度肽進(jìn)展較快，不久前宣布其高劑量9mg在中國肥胖受試者的II期臨床研究達(dá)到了24 周主要研究終點(diǎn)。信達(dá)對標(biāo)的是禮來的最新雙靶產(chǎn)品替西帕肽，但相比于后者，信達(dá)的臨床目前只局限在國內(nèi)，或許對于信達(dá)而言，快速推進(jìn)才是首要的目標(biāo)，才能趕在其他競爭對手之前進(jìn)入市場。

參與者眾多，使得這類藥物的臨床也出現(xiàn)曾經(jīng)PD-1產(chǎn)品“病人不夠用”的窘狀。

據(jù)一位知情人士透露，臨床招募是一個(gè)很限速的環(huán)節(jié)，但開展臨床研究的醫(yī)院為了在短期內(nèi)招募足夠的入組患者，會去其他的醫(yī)院把患者招過來。

甚至有患者自己也很努力：為了達(dá)到實(shí)驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)，會在短期內(nèi)暴食快速增重。“這類患者肯定更容易減重，因?yàn)樗捏w重長期低于基線體重，入組后的體重?cái)?shù)據(jù)會出現(xiàn)偏倚，影響最終的研究結(jié)果?！?/p>

從用戶到企業(yè)，大家在面對這個(gè)“能減肥的新藥”，都呈現(xiàn)一種趨之若鶩的狀態(tài)?；氐紾LP-1的藥物開發(fā)上面，速度是在研企業(yè)唯一的要素嗎？

01-從寡頭之爭到混戰(zhàn)

司美格魯肽在中國上市一年，缺貨也持續(xù)了一年。

一位三甲醫(yī)院的內(nèi)分泌科醫(yī)生表示，“司美格魯肽在國內(nèi)剛上市的時(shí)候，雖不能進(jìn)院，但醫(yī)院附近的藥店是有貨的，我們一般讓患者去院外藥店買。沒過多久，院外藥店開始缺貨，上海為數(shù)不多的大三甲醫(yī)院也只能兩種劑型輪番供應(yīng)。

但是京東藥房從來不缺貨，售價(jià)高出市場價(jià)50%-100%。沒有司美格魯肽后，我們給患者的處方換回了利拉魯肽。利拉魯肽是日制劑，相比周制劑的司美格魯肽，患者治療體驗(yàn)差，而且花費(fèi)更多。利拉魯肽月花費(fèi)1000多，司美格魯肽月花費(fèi)只需要700多。”

缺貨的原因不在渠道，而在原料供給。

獨(dú)攬API生產(chǎn)的諾和諾德正在慢慢釋放產(chǎn)能，先后擴(kuò)建其在丹麥卡倫堡、Bagsvaerd工廠和美國克萊頓的工廠的臨床API產(chǎn)能。在最后一個(gè)工廠完工前（2027年），司美格魯肽可能會持續(xù)處于緊缺狀態(tài)。

諾和諾德作為市場主導(dǎo)者的時(shí)日還有多久，不好說。老對手禮來準(zhǔn)備充足的彈藥——5款 GLP-1R 多靶點(diǎn)激動劑。

來源：Insight

GLP-1市場長期由諾和諾德、禮來雙寡頭輪流坐莊。

2014年，諾和諾德的利拉魯肽最先踢開減重適應(yīng)癥的大門，釋放GLP-1類藥物銷售潛力，在2018年銷售額達(dá)到頂峰。隔年，禮來的度拉糖肽開始力壓利拉魯肽成為同類銷冠。如今，諾和諾德再次憑借司美格魯肽注射劑占據(jù)上風(fēng)，表現(xiàn)出極大的信心，一手開發(fā)司美格魯肽片劑（7mg、14mg、25mg、50mg），一手研發(fā)司美格魯肽和長效amylin(胰淀素)類似物cagrilintide組合的復(fù)方制劑，筑高防御壁壘。

但隨著減肥市場開始被各大MNC重視起來，如今，他們的競爭對手也不再只是對方。

輝瑞、安進(jìn)、諾華、武田制藥和勃林格殷格翰等MNC正在臨床開發(fā)中。而國內(nèi)這兩年受益于創(chuàng)新藥改革帶來開發(fā)速度的提升，布局者也迅速崛起，除了甘李藥業(yè)、東陽光等糖尿病領(lǐng)域老玩家，恒瑞、石藥、眾生、信達(dá)、樂普生物等上市藥企，華東醫(yī)藥、愛美客等醫(yī)美賽道企業(yè)紛紛入局，更不乏期待以GLP-1起家的初創(chuàng)藥企，比如先為達(dá)、銀諾醫(yī)藥、聞泰醫(yī)藥。

入局者多其實(shí)很好理解，在靶點(diǎn)得到驗(yàn)證的情況下，GLP-1的研發(fā)已經(jīng)有百分之六十的確定性，人人都覺得自己能行。

但追隨者能穩(wěn)贏嗎？也不盡然。

在禮來和諾和諾德對壘期間，阿斯利康的艾塞那肽、賽諾菲的利斯那肽、GSK的阿必魯肽也曾參與GLP-1之戰(zhàn)，后來因競爭力不足慘淡收場。賽諾菲徹底放棄糖尿病業(yè)務(wù)，阿斯利康的艾塞那肽銷售收入連年下降，如果說這些“老產(chǎn)品”是被時(shí)代淘汰的，而GLP-1/GCG受體雙重激動劑Cotadutide的研發(fā)失敗讓阿斯利康失去了翻身的可能。幾家MNC的離場反映了開發(fā)GLP-1具有一定的挑戰(zhàn)，這也再次印證了，藥品開發(fā)需要長期的積累以及一些運(yùn)氣。

“大家都開著船去探索冰山，能看到的只是冰山一角，絕大部分藏在海面之下。無論是GLP-1，還是我們熟知的任何一個(gè)靶點(diǎn)，從被發(fā)現(xiàn)到成藥，都經(jīng)過大量的科學(xué)研究。原研藥企不會明確披露一個(gè)靶點(diǎn)能夠成藥的原理和適應(yīng)癥選擇的原因。后續(xù)GLP-1在研企業(yè)仍然無法跳過水下的部分，他們需要重新做一遍研究。已經(jīng)做了很長時(shí)間基礎(chǔ)工作的藥企，會有更大的機(jī)會?！币晃簧镝t(yī)藥產(chǎn)業(yè)資深專家說到。

而實(shí)際情況是，對基礎(chǔ)研究的敬畏沒有影響藥企扎堆，減重這塊市場的吸引力，讓這些參與者愿意去放手一搏。而另一邊，這種“難度”也是相對的，GLP-1相對其他創(chuàng)新藥來說，研發(fā)難度低、周期短，也沒有其他靶點(diǎn)可做。

這樣一個(gè)競爭格局之下，國內(nèi)GLP-1受體激動劑指南地位日益提升，市場進(jìn)入急速擴(kuò)增期。根據(jù)中金企信統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：中國GLP-1受體激動劑藥物市場將以高達(dá)57.0%的年復(fù)合增長率擴(kuò)增，并于2025年達(dá)到156億人民幣；其中，長效GLP-1受體激動劑藥物，將2025年達(dá)到107億元，年復(fù)合增長率將超過100.0%。在現(xiàn)在的環(huán)境下，這樣的機(jī)會大家都愿意上。

02-研發(fā)之踵：除了快還要追求什么？

有PD-1的前車之鑒，藥企們也不想成為同質(zhì)化競爭的犧牲者，為了爭取差異化優(yōu)勢，大家各顯神通——諸如銀諾醫(yī)藥迫不及待地?fù)屜壬习?，諸如信達(dá)生物希望利用雙靶點(diǎn)的創(chuàng)新優(yōu)勢后發(fā)制人，更有華東醫(yī)藥兩手都要抓，兩手都要硬。

GLP-1固然有創(chuàng)新空間。前述內(nèi)分泌科醫(yī)生認(rèn)為，“糖尿病可供選擇的治療藥物非常多，基本沒有控制不下來的糖尿病。但肥胖市場上還是缺藥的，即使如GLP-1也不能保證患者能達(dá)到目標(biāo)體重，目前還需要不同機(jī)制的藥物聯(lián)用。給藥方式也存在改進(jìn)空間，無論是注射制劑還是口服制劑還可以進(jìn)一步長效化，從周制劑延長至雙周制劑，乃至月制劑半年制劑。這樣的生物制劑在心血管疾病、骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域是有的?！?/p>

目前創(chuàng)新趨勢與臨床需求基本是匹配的，周制劑是標(biāo)配，主要創(chuàng)新點(diǎn)在于口服給藥和多靶點(diǎn)。司美格魯肽片劑之后，禮來口服小分子GLP-1R 激動劑Orforglipron已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，輝瑞、齊魯銳格、信立泰、誠益生物、碩迪生物都有布局。在多靶點(diǎn)賽道，雙靶點(diǎn)甚至三靶點(diǎn)激動劑也不少見。

但藥企是真創(chuàng)新還是搞噱頭，投資人有一種近乎本能的懷疑。

前述專家表示，“藥物研發(fā)的效用性和豐富性是兩個(gè)概念，做多靶點(diǎn)是為了獲得市場認(rèn)可搞花活，還是因?yàn)閱伟悬c(diǎn)沒有那么強(qiáng)，需要通過雙靶點(diǎn)才能拿下適應(yīng)癥？藥企可以無限地疊加技術(shù)設(shè)計(jì)加靶點(diǎn)，還可以跟現(xiàn)有的藥物聯(lián)用，但是加的噱頭越多，在臨床和注冊申報(bào)環(huán)節(jié)為自己設(shè)置的障礙越多，藥企自身的壓力越大。從產(chǎn)業(yè)端的實(shí)際利潤來講，能達(dá)到效果的前提下，越簡單的成藥結(jié)構(gòu)越好?！?/p>

即便是真創(chuàng)新，也很難做出差異性。條條大路都塞滿了競爭對手，看似殊途，實(shí)際還是要卷速度。

上市后又是另一番邏輯，這批卷速度的藥企可能會繼續(xù)卷價(jià)格。前述專家繼續(xù)分析，“我相信GLP-1的競爭不會特別溫和，因?yàn)樗鼪]有那么強(qiáng)的專利保護(hù)，每一家藥廠的能力不會相差太多，跑到第一名的產(chǎn)品會有一段時(shí)間的優(yōu)勢，但后續(xù)競爭對手會接連出現(xiàn)。最終要看國內(nèi)藥廠的銷售能力，GLP-1兼具嚴(yán)肅醫(yī)療和消費(fèi)醫(yī)藥屬性，兩者的政策界限沒有那么清晰，審批通道和銷售渠道不一樣。藥企如何去定位GLP-1對銷售有很大影響?！?/p>

再遠(yuǎn)一點(diǎn)暢想，藥企甚至?xí)约壕碜约骸?/p>

前述醫(yī)生舉了一個(gè)例子，“諾和諾德以前主打的胰島素是門冬胰島素30（諾和銳30），后來是德谷門冬雙胰島素（諾和佳）。隨著胰島素市場萎縮，諾和諾德為了保住諾和佳的市場地位，把產(chǎn)品全部升級為諾和佳，覆蓋掉諾和銳30的市場。產(chǎn)品生命周期的更替是醫(yī)藥歷史的正常演化，但GLP-1的崛起對這家胰島素業(yè)務(wù)為主的巨頭產(chǎn)生的擠兌，不得不說也有一絲壯士斷臂的味道。

GLP-1在研企業(yè)一邊被迫內(nèi)卷，一邊為內(nèi)卷叫苦不迭。這可能是個(gè)無解的難題，各行各業(yè)全都卷，越是缺乏堅(jiān)定方向和信心的人，越容易在內(nèi)卷中迷失。

03-市場還沒起來，產(chǎn)業(yè)鏈先行

減肥產(chǎn)品最大的特點(diǎn)在于用戶會主動去推動產(chǎn)品的落地，不需要企業(yè)自主地去做渠道建設(shè)和市場教育，整個(gè)市場會推著你的產(chǎn)品向前走；另外，它屬于“錦上添花”型需求，不在國家醫(yī)保“?；尽钡姆秶悺?/p>

一個(gè)很典型的例子：同樣有著減肥效果的奧利司他，在去年全渠道銷售額30億，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)是絕大多數(shù)國產(chǎn)PD-1的天花板了。

中國工程院院士張伯禮曾說過，“臨床需要‘好藥’，產(chǎn)業(yè)需要‘大藥’”。當(dāng)產(chǎn)業(yè)為GLP-1興奮的時(shí)候，實(shí)際上是期待GLP-1概念為整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈帶來紅利。就像PD-1給國產(chǎn)創(chuàng)新藥企以崛起的機(jī)會，GLP-1有望能成為新的業(yè)績增長點(diǎn)。

如果說fast follow的藥企還存在不確定性，隨著司美格魯肽專利臨期，仿制藥（生物類似藥）的黃金時(shí)代確確實(shí)實(shí)來了。

據(jù)耀海生物統(tǒng)計(jì)，CDE公示信息顯示，麗珠集團(tuán)新北江制藥、重慶派金、上海博唯/重慶宸安、珠海聯(lián)邦制藥、通化東寶、北京質(zhì)肽生物等，均申報(bào)司美格魯肽生物類似藥；另有石藥中奇和齊魯制藥，以化藥新藥進(jìn)行司美格魯肽的申報(bào)；國內(nèi)生物類似藥最高研發(fā)階段已至臨床III期。

同時(shí)，司美格魯肽原料藥企業(yè)和CDMO受益于下游藥物需求爆發(fā)，也迎來較高景氣度，特別是天吉生物制藥等原料藥申報(bào)均獲受理的上游企業(yè)。

一位多肽原料藥企的從業(yè)人員表示，幾家國內(nèi)原料藥企業(yè)在幾年前與國外的仿制藥企業(yè)開始合作，一旦專利到期，預(yù)期仿制藥和原料藥都將同步增長。

一家本土相關(guān)API公司被解讀為與諾和諾德司美格魯肽有合作后，股價(jià)大幅上漲?？雌饋硎袌鲇行┢炔患按钌螱LP-1的大船，穿越周期。

......

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