千萬人口的骨折風(fēng)險，“寂靜殺手”骨質(zhì)疏松

骨骼結(jié)構(gòu)并不是一成不變的。人體內(nèi)新骨替代舊骨的過程被稱為骨重塑/骨重建，主要包括靜息期激活、骨吸收、逆轉(zhuǎn)和激活幾個階段。激活階段破骨細(xì)胞被募集到骨骼表面，在細(xì)胞和骨骼之間形成酸性環(huán)境，溶解骨骼表面的礦物質(zhì)并再吸收，破骨細(xì)胞凋亡后成骨細(xì)胞被募集到骨表面，沉積膠原蛋白、礦化形成新骨。

骨質(zhì)疏松(Osteoporosis)是一種全身性的骨骼疾病，患者骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨脆性增加、容易發(fā)生骨折。在體檢指標(biāo)中，雙能X線吸收法(DXA)測定結(jié)果T值≤-2.5定義為骨質(zhì)疏松，T值在-1至-2.5之間定義為骨量低下。

疾病簡介

根據(jù)發(fā)病原因，骨質(zhì)疏松可簡單分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性骨質(zhì)疏松兩類，不同的致病因素導(dǎo)致骨重建過程出現(xiàn)異常，骨吸收相對或絕對增加、骨形成相對或絕對減少，導(dǎo)致骨量下降，骨骼結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。

圖：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制  圖源：DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0121

原發(fā)性骨質(zhì)疏松包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、年齡相關(guān)骨質(zhì)疏松，女性絕經(jīng)后雌激素水平變化和年齡增長對骨質(zhì)的影響使原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)病率居高不下；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是由其他疾病或因素引起的骨代謝異常，如糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、大量使用糖皮質(zhì)激素等；特發(fā)性骨質(zhì)疏松則主要包括發(fā)生在青少年群體以及女性妊娠期和哺乳期間的骨質(zhì)疏松。

流行病學(xué)

在同為亞洲國家的日本，盡管醫(yī)療水平比較發(fā)達(dá)、人均壽命以約84歲成為世界長壽國家，但據(jù)統(tǒng)計居民健康壽命約在70-75歲，剩余十年壽命中仍受到健康問題困擾，其中骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折風(fēng)險就是一項重要的危險因素。

隨著年齡增長，老年人口骨質(zhì)疏松患病率增長十分顯著，而由于女性在絕經(jīng)后雌激素水平急劇下降，成骨過程以及鈣質(zhì)吸收作用都受到影響，50歲以上女性的骨質(zhì)疏松問題更加嚴(yán)峻。

 *第七次全國人口普查中，全國50歲以上人口有4.87億；60歲以上人口超2.6億，65歲以上人口超1.9億

我國骨質(zhì)疏松流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在高發(fā)群體50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松受累人數(shù)多達(dá)9341萬，而患病知曉率仍不足7.0%。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨骼變形、行動障礙、骨折風(fēng)險等問題給易感人群帶來了十分嚴(yán)峻的健康問題。人口老齡化加劇進(jìn)一步放大了骨質(zhì)疏松的危害，全面關(guān)注居民骨健康已經(jīng)成為十分重要的健康命題。

骨質(zhì)疏松：防治結(jié)合，生活干預(yù)+藥物治療

生活干預(yù)

日常飲食中需注意攝入適量的鈣和蛋白，在發(fā)生或懷疑骨質(zhì)疏松時，可以通過補(bǔ)充維生素D、鈣劑等骨健康補(bǔ)充劑提供足量的成骨“原料”。長期不運(yùn)動或運(yùn)動量極低會影響骨沉積，還會導(dǎo)致骨骼鈣流失。

曬太陽促進(jìn)維生素D合成轉(zhuǎn)化、適當(dāng)運(yùn)動、減少鹽攝入、控制煙酒等生活方式干預(yù)都有利于骨骼健康。

藥物治療

根據(jù)骨重塑的作用機(jī)制，骨質(zhì)疏松治療藥主要分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和雙重作用。此外還有針對其他致病機(jī)制，如適用于絕經(jīng)后婦女的雌激素類藥物、通過促進(jìn)骨鈣素合成的維生素K類藥、維生素D類似物等等。

國內(nèi)已經(jīng)獲批并使用以上表格中多種藥物。

雙膦酸鹽類藥物中，阿侖膦酸、因卡膦酸適應(yīng)癥主要用于骨質(zhì)疏松；伊班膦酸、唑來膦酸等還包含腫瘤骨轉(zhuǎn)移等適應(yīng)癥，在骨代謝疾病中應(yīng)用十分廣泛。

骨化醇類作為活性維生素D類似物在骨骼疾病和維生素D缺乏疾病中的使用十分普及，阿法骨化醇和骨化三醇多種劑型都在國家醫(yī)保范圍內(nèi)，阿法骨化醇片、軟膠囊以及骨化三醇軟膠囊也都已被納入集采。

注射用骨肽目前沒有骨質(zhì)疏松適應(yīng)癥，但由于骨肽具有促進(jìn)成骨細(xì)胞功能、加速骨形成功能，還能促進(jìn)鈣質(zhì)沉積，理論上也可用于骨質(zhì)疏松的防治。

近年來國內(nèi)使用的骨質(zhì)疏松新藥主要是特立帕肽和地舒單抗。甲狀旁腺激素類似物特立帕肽是全球首款骨生成促進(jìn)藥物，原研禮來2002年在美國上市，2011年進(jìn)口至國內(nèi)；根據(jù)臨床研究，特立帕肽連續(xù)使用通常需在一年以內(nèi)。

有針對傳統(tǒng)雙膦酸鹽類藥物和新型靶向藥特立帕肽關(guān)于降低骨質(zhì)疏松患者骨折風(fēng)險等療效的薈萃分析，數(shù)據(jù)表明特瑞帕肽可在治療6-18個月內(nèi)有效增加腰椎骨密度；和雙膦酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉相比，特立帕肽可使椎骨骨折發(fā)生率降低約5%(5.08% vs 10.21%)。

地舒單抗Amgen原研首次于2019年進(jìn)口至國內(nèi)，目前國內(nèi)山東博安生物和江蘇泰康生物3.3類生物類似藥也已上市。在地舒單抗三年 FREEDOM試驗中，給藥組受試者骨折風(fēng)險均出現(xiàn)顯著下降，腰椎、全髖、股骨頸、橈骨等處骨密度增加。而在此后為期七年的拓展研究中，前安慰劑組接受七年地舒單抗給藥、前給藥組則共計接受十年給藥，發(fā)現(xiàn)受試者椎骨骨折發(fā)生率和非椎骨骨折持續(xù)走低，骨密度則出現(xiàn)了持續(xù)增長，證明地舒單抗對于骨質(zhì)疏松的治療具有長期明確療效。

硬骨素是由骨細(xì)胞分泌的特意蛋白，可通過拮抗Wtn信號通路抑制成骨細(xì)胞活性，硬骨抑素羅莫佐單抗既能抑制骨吸收、又能促進(jìn)骨形成，是近年來出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松新型藥物。

*年銷售額統(tǒng)計單位：億元/人民幣

以上骨質(zhì)疏松常用藥年度市場銷售規(guī)模接近百億元。此外維生素D及相關(guān)藥物公立醫(yī)院內(nèi)年銷售額規(guī)模超過十億元；除骨質(zhì)疏松治療藥物之外，補(bǔ)鈣類OTC藥品和保健品的市場規(guī)模也已超過百億，且仍在持續(xù)增長中。

未被滿足的治療需求、大有可為的市場空間

持續(xù)增長的市場規(guī)模反映了仍未被滿足的治療需求。

在骨質(zhì)疏松高發(fā)人群中，髖骨骨折可能導(dǎo)致20%的患者直接或間接死亡，有約30%的患者發(fā)生永久性殘疾，因此骨質(zhì)疏松的診斷和治療需要盡早介入，消除或緩解致病因素導(dǎo)致的病情進(jìn)展，及時補(bǔ)充流失的鈣量和骨質(zhì)。

根據(jù)近期發(fā)布的骨質(zhì)疏松指南用藥推薦，雙磷酸鹽類、地舒單抗、羅莫佐單抗及特立帕肽在現(xiàn)階段骨質(zhì)疏松的治療中具有重要作用。

按照集采中標(biāo)價計算骨化三醇和阿法骨化醇每年治療費用在數(shù)百至上千不等，對于具有長期治療需求的患者來說可以大大緩解經(jīng)濟(jì)壓力。

而對于新藥以及未經(jīng)醫(yī)?；蚣筛深A(yù)的情況而言，無論是口服還是注射用藥抗骨質(zhì)疏松的五年治療費用在數(shù)千至上萬元；特立帕肽原研藥物費用達(dá)到12萬元，但由于患者只接受兩年特立帕肽治療，當(dāng)治療效果維持越久，藥物的經(jīng)濟(jì)性更加突出。

國內(nèi)目前九千萬骨質(zhì)疏松患者的早期治療意識仍然不足，假設(shè)有30%的患者接受穩(wěn)定的藥物治療，年治療費用以集采低價藥價格1000元計，骨質(zhì)疏松整體市場規(guī)?？蛇_(dá)到270億元。

骨質(zhì)疏松藥物的應(yīng)用推薦以雙磷酸鹽類藥物以及地舒單抗、羅莫佐單抗為主，市場增長空間也更多地集中在新藥領(lǐng)域。當(dāng)考慮使用阿侖膦酸鈉或唑來膦酸、地舒單抗等藥物，隨著藥品價格梯度攀升，骨質(zhì)疏松市場規(guī)?？蓴U(kuò)容至近千億規(guī)模，骨質(zhì)疏松藥物市場仍然大有可為。

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