來源 | 丁香學(xué)術(shù)
煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在多種生物過程的調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，是 NAD+ 代謝相關(guān)酶的底物。在嚙齒類動物中，肝臟、脂肪組織和骨骼肌中不充分的 NAD+ 生物合成會導(dǎo)致肥胖和衰老相關(guān)代謝異常的疾病，包括胰島素耐受性、β 細胞功能障礙和肝臟脂肪變性。NAD+ 生物合成的主要途徑包括煙酰胺轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸 （nicotinamide mononucleotide， NMN ） ，隨后 NMN 轉(zhuǎn)化為 NAD+。NMN 的產(chǎn)生是哺乳動物 NAD+ 生物合成的關(guān)鍵限速因子。已有研究發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖小鼠全身注射 NMN 可增加組織 NAD+ 濃度，改善葡萄糖耐量、胰島素敏感性和 β 細胞功能。正常飼料喂養(yǎng)的小鼠長期注射 NMN 可緩解衰老相關(guān)的胰島素耐受。NMN 補充劑對嚙齒動物的有益影響導(dǎo)致了其在人體健康領(lǐng)域應(yīng)用的快速發(fā)展，NMN 作為一種改善血糖控制、增強能量代謝和逆轉(zhuǎn)衰老代謝并發(fā)癥的補充劑，已經(jīng)在歐美多個國家銷售。盡管許多天然食物中有 NMN 的存在，包括毛豆，花椰菜，牛油果，西紅柿和牛奶，但是健康飲食中 NMN 日總含量仍不足 2 mg / 天。商業(yè)產(chǎn)品中每粒膠囊 NMN 的含量量是 50 mg 到 150 mg，推薦服用量是每天每千克體重服用 8 mg，因此，一些消費者每日會服用兩粒 150 mg 的膠囊。但是，目前關(guān)于每日補充 NMN 對人體代謝的影響在很大程度上卻是未知的。2021 年 4 月 22 日，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Science 期刊發(fā)表了題為： Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women  的研究論文。研究特定通過進行了一項為期 10 周的隨機雙盲臨床試驗， 發(fā)現(xiàn) 補充 NMN，可影響胰島素信號傳導(dǎo)和肌肉重塑、增強糖尿病前期女性肌肉的胰島素敏感性。由于 NMN 治療對患糖尿病的雌性小鼠比雄性小鼠產(chǎn)生了更大的有益代謝作用。因此，研究人員在超重或肥胖 （體重指數(shù) 25.3 至 39.1 kg/m 2 ） 的患有前期糖尿病的絕經(jīng)后女性中，進行了一項為期 10 周的隨機雙盲試驗，從而分別評估補充 NMN 對身體成分，骨骼肌胰島素敏感性和胰島素信號，肌肉 NAD+ 含量和整體基因表達譜的影響。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會提出的標準，隨機將 25 名超重或肥胖的絕經(jīng)后糖尿病前期女性分為安慰劑組 （12 人） ，和 NMN 組 （13 人，250 mg/d; 日本東京東方酵母有限公司） 。隨后進行基線測試，完成后參與者被隨機分配到 10 周的安慰劑或 NMN 治療。在完成 10 周的治療后，所有的研究都進行重復(fù)。此外，在攝入安慰劑或 NMN 的 4 小時后，檢測 peripheral blood mononuclear cell （PBMC） 的 NAD+ 含量。兩組均未報道不良事件，且血液檢測也未發(fā)現(xiàn)異常。在 10 周的 NMN 治療后，研究人員發(fā)現(xiàn)血漿中 NMN 代謝物 N-methyl-2-pyridone-5-carbox-amide 和 N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide 的濃度升高，而安慰劑組則沒有改變。并且在 NMN 治療后，PMBCs 中基礎(chǔ) NAD+ 含量增加，安慰劑組無變化。此外，在 10 周的治療結(jié)束后，一次攝取 250 mg 劑量的 NMN，240 分鐘后采集血液樣本進行檢測，發(fā)現(xiàn)并沒有導(dǎo)致 PBMC 中 NAD+ 含量進一步增加。在最后一劑安慰劑或 NMN 后 1.5 小時采集四頭肌肌肉組織樣本，評估治療對骨骼肌 NMN 代謝產(chǎn)物的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)雖然肌肉 NAD+ 和煙酰胺的濃度并沒有改變，但是 NMN 治療導(dǎo)致肌肉 N-methyl-nicotinamide, me-thyl-2-pyridone-5-carboxamide 和 N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide 增多，而安慰劑組無變化，這些結(jié)果表明表明 NMN 處理增加了骨骼肌 NAD + 的轉(zhuǎn)換。 在 10 周的治療后，兩組的身體成分 （脂肪質(zhì)量，無脂肪質(zhì)量，腹內(nèi)脂肪體積，肝內(nèi)甘油三酯含量） ，血壓，血糖，胰島素，游離脂肪酸，脂聯(lián)素和瘦素濃度，基礎(chǔ)葡萄糖和脂肪酸動力學(xué)都沒有改變。肌肉的胰島素敏感性在 10 周治療后相較于治療前提高了 25.7%，但是安慰劑組前后并無差異。相比之下，治療前后的肝臟胰島素敏感性和脂肪組織胰島素敏感性卻并沒有變化。這些結(jié)果表明  NMN 對肌肉中胰島素敏感性的效果是具有特異性的，并不影響與胰島素耐受相關(guān)的其他重要指標。                因為蛋白激酶 AKT 和 mTOR 是胰島素信號通路中參與調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和肌肉重塑的關(guān)鍵因子，所以研究人員評估了 NMN 補充對肌肉中 AKT 第 473 位絲氨酸和 308 位蘇氨酸，以及 mTOR 第 2448 位絲氨酸磷酸化的效果。在 NMN 組注射胰島素后，肌肉 AKT 和 mTOR 磷酸化水平以及總 AKT 和 mTOR 蛋白豐度均高于治療前，而安慰劑組無差異，這一結(jié)果與體內(nèi)觀察結(jié)果，和 NMN 治療對肌肉胰島素敏感性的影響是一致的。為了進一步評估對四頭肌肌肉樣本的整體基因表達的影響，在基礎(chǔ)條件和胰島素注射期間，研究人員通過 RNA 測序?qū)Π参縿┗?NMN 治療后相對于治療前的差異表達基因進行研究。在基礎(chǔ)條件下，與治療前相比，安慰劑組有 21 個 DEGs （differentially-expressed genes） ，NMN 組有 15 個。在胰島素注射期間，安慰劑組有 5 個 DEGs，而 NMN 組有 308 個 DEGs。進一步對 308 個 DEGs 進行 GO 分析，發(fā)現(xiàn) Platelet-derived growth factor (PDGF) binding pathway 的富集程度最高。在 PDGF 信號通路下游元件膠原蛋白和細胞外基質(zhì)代謝也出現(xiàn)明顯的富集。此外，補充 NMN 使胰島素注射期間骨骼肌 PDGF 受體 β 和周細胞標志物 （CD90 和 CD109） 的表達顯著升高。在補充 NMN 后，PDGF 信號通路下游靶基因，COL1A1，COL5A1 和 COL6A1 的表達也顯著升高，這些結(jié)果表明  NMN 治療增加了骨骼肌的成肌細胞數(shù)量，并且 NMN 激活了 PDGF 信號通路，可能參與調(diào)節(jié)骨骼肌和多種細胞類型中胰島素刺激的 AKT 磷酸化和葡萄糖轉(zhuǎn)運。                 由于 NAD+ 對線粒體功能的重要性和肌肉線粒體與肌肉功能的緊密聯(lián)系，研究進一步評估了 NMN 是否影響骨骼肌線粒體呼吸能力和生理功能。通過對皮膚活檢獲得的四頭肌樣本進行高分辨率的呼吸測量，發(fā)現(xiàn)安慰劑或 NMN 治療后肌肉線粒體氧化能力都沒有發(fā)生改變。肌肉的生理功能通過測試手部握力和扭矩，膝關(guān)節(jié)和屈肌的疲勞性與恢復(fù)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn) NMN 和安慰劑治療都沒有影響。研究人員通過隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，對于超重或肥胖的絕經(jīng)后糖尿病前期的女性，補充 NMN （250 mg / 天） 可以增加骨骼肌胰島素信號響應(yīng)，提高胰島素敏感性，促進肌肉重塑 。NMN 補充劑治療的效果與肥胖患者減重 10% 和胰島素增敏劑 Troglitazone 治療 12 周的效果相似，其對肌肉胰島素敏感性的改善具有臨床意義。特別提醒 ：本文僅解讀最新科研進展，不構(gòu)成購買和使用建議。論文鏈接： https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/21/science.abe9985

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網(wǎng)址: Science：首個煙酰胺人體臨床試驗，可增強胰島素敏感性、促進肌肉重塑 http://m.u1s5d6.cn/newsview795607.html