▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯

肥胖癥能夠導致多種心血管和代謝疾病，比如高血壓和糖尿病。然而，將這些疾病產(chǎn)生的原因歸于脂肪過多卻把問題想得太簡單了。雖然脂肪組織最基礎的功能是儲存能量，但是如果深究，它還在調(diào)節(jié)食物攝入，胰島素敏感性，體溫，免疫反應等多種生理過程中起到關鍵性作用。

近日，在學術期刊《細胞》上發(fā)表的一篇綜述指出，脂肪組織具有強大的可塑性，而這一可塑性的丟失或缺陷才是導致肥胖癥病理結果和心血管代謝疾病進展的原因。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享這篇綜述的部分精彩內(nèi)容，點擊文末“閱讀全文/Read more”即可訪問綜述全文網(wǎng)址。

脂肪組織的類型和多重可塑性

脂肪組織可以分為三種主要類型，分別為白色脂肪（WAT）、米色脂肪和棕色脂肪。其中白色脂肪是最常見的脂肪組織，幾乎可以在身體的任何部位發(fā)現(xiàn)。它的一個主要功能是根據(jù)全身的能量水平變化，儲存或釋放能量。白色脂肪是個身體必需的內(nèi)分泌器官，分泌多種激素和其它因子，統(tǒng)稱為脂肪因子（adipokine）。

米色和褐色脂肪在總脂肪組織中占比不高，但是由于它們具有產(chǎn)生熱量的能力，對新陳代謝產(chǎn)生重要的影響。完全激活的產(chǎn)熱脂肪組織能夠將人類的能量消耗增加40%~80%。產(chǎn)熱脂肪對人類適應寒冷環(huán)境非常重要。不過目前對它們的興趣在于它們消耗過多營養(yǎng)物質(zhì)的能力。

圖片來源：123RF

綜述作者指出，脂肪組織具有多重可塑性。比如，針對環(huán)境的冷熱，脂肪組織可以從表型、代謝特征和結構方面產(chǎn)生適應性變化。在表型方面，冷刺激可以導致白色脂肪的褐化，表現(xiàn)為脂滴的結構出現(xiàn)變化，大量線粒體生成，和支持高水平燃料氧化的轉錄程序的上調(diào)。在代謝方面，冷刺激促進從能量儲存到能量使用的代謝轉變。脂肪細胞受到多種神經(jīng)、免疫和代謝物衍生信號的調(diào)控，嚴格控制熱量的產(chǎn)生。在結構方面，脂肪組織會重塑其結構，支持更多熱量產(chǎn)生，包括生成更多的脂肪細胞，促進血管增生和交感神經(jīng)纖維的分支。重要的是，這些改變是可逆的，在去除冷刺激之后，褐色脂肪可以通過稱為白化的過程轉變?yōu)榘咨尽?/p>

在轉變?yōu)槊咨秃稚局猓咨具€具有多重其它的可塑性。包括在某些情況下它們可以去分化和再分化。在結構上，脂肪組織可以根據(jù)機體營養(yǎng)過?；驙I養(yǎng)不足的狀態(tài)而產(chǎn)生驚人的擴張或者縮小。作者指出，人體脂肪比重可以從普通的10%~20%（男性）和15%~30%（女性），下降到健身運動員的5%以下，而在嚴重肥胖癥患者中可上升到70%以上。脂肪組織可以通過兩種途徑來增加其體積，分別為脂肪細胞數(shù)量的增加和脂肪細胞的體積變大。

▲脂肪組織的多種可塑性（圖片來源：參考資料[1]）

脂肪可塑性下降才是疾病產(chǎn)生的原因？

由于肥胖與胰島素抗性和多種代謝疾病風險升高相關，因此簡單的理解是脂肪組織越多對健康越不利。然而不論在人類還是在模型動物中，我們都能夠發(fā)現(xiàn)“健康的胖子”的例子，就是說雖然脂肪組織很多，但是這些個體卻沒有表現(xiàn)出胰島素抗性和代謝疾病的特征。比如在動物模型中，敲除瘦素基因的小鼠（ob/ob）因為吃個不停，導致嚴重肥胖，體內(nèi)的脂肪組織中充滿了體積很大的脂肪細胞。同時它們表現(xiàn)出葡萄糖不耐受等代謝疾病特征。然而ob/ob小鼠的這些代謝失調(diào)可以被過度表達提高胰島素敏感性的激素脂聯(lián)素（adiponectin），或者敲除膠原蛋白 6來化解。值得一提的是，在ob/ob小鼠中敲除膠原蛋白6后，雖然小鼠的脂肪細胞極度龐大，但是小鼠的代謝疾病卻反而比ob/ob小鼠的癥狀輕了很多。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除膠原蛋白6可以防止纖維化的產(chǎn)生，讓包圍脂肪細胞的細胞外基質(zhì)更為具有彈性，允許脂肪細胞無限制地擴展。這一結果和類似的研究結果顯示，高度肥大的脂肪細胞本身不見得有害，而脂肪細胞的可塑性下降，無法繼續(xù)變大反而有害！那么哪些因素能夠導致脂肪細胞的可塑性下降呢？

圖片來源：123RF

綜述作者指出，多種因素之間的相互影響和協(xié)同作用會導致脂肪組織可塑性的下降。而可塑性的下降最終會導致脂肪組織的代謝功能失常。比如，隨著動物和人類的衰老，可以分化生成新脂肪細胞的脂肪祖細胞（APC）增殖能力下降，而且在脂肪組織中會積累衰老（senescent）APC。這些APC的變化降低了新生脂肪細胞產(chǎn)生的能力，降低了脂肪組織擴展的可塑性。

此外，脂肪組織的纖維化也是功能失常脂肪的經(jīng)典性標志。在這種情況下，脂肪組織的細胞外基質(zhì)過多積累，導致組織變硬。這一方面會通過機械刺激脂肪細胞，影響脂肪細胞的功能，另外，細胞外基質(zhì)是生長因子的儲存庫，細胞外基質(zhì)的變化導致脂肪組織的信號環(huán)境出現(xiàn)變化。而且，纖維化的細胞外基質(zhì)限制了脂肪組織的擴展。

長期慢性炎癥也是脂肪組織功能失常和全身代謝失調(diào)的經(jīng)典性標志。在小鼠和人類中，肥胖會顯著增加脂肪組織中的巨噬細胞，它們與多種炎癥信號通路的激活相關。CD8陽性T細胞在肥胖早期浸潤脂肪組織后會刺激巨噬細胞的募集和炎癥。

▲導致脂肪功能失常的多種因素（圖片來源：參考資料[1]）

這些因素的相互作用，導致健康白色脂肪組織的代謝靈活性下降。這表現(xiàn)為在飽足時出現(xiàn)胰島素抗性，餐后葡萄糖和脂質(zhì)的吸收能力下降，脂肪裂解不受控制，以及血液循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）水平升高。而在饑餓的時候，脂肪組織代謝靈活性下降表現(xiàn)為皮下白色脂肪的受兒茶酚胺刺激的脂肪分解水平下降。

靶向脂肪組織的策略

綜述作者指出，全球范圍內(nèi)的肥胖癥和心血管代謝疾病的流行急需創(chuàng)新療法的開發(fā)，而脂肪細胞是這些健康問題的中心，它是導致疾病發(fā)生的重要原因之一，同時也是開發(fā)療法的有前景的靶標。脂肪組織功能失常在多種疾病中的中心作用和它本身出色的可塑性，支持通過調(diào)節(jié)脂肪可塑性開發(fā)創(chuàng)新療法的前景。

此前對噻唑烷二酮類藥物（TZDs）的研究顯示，增強脂肪組織的擴展能力對代謝疾病有益。TZDs是PPARγ受體的配體之一，而PPARγ是脂肪生成的主要調(diào)節(jié)因子。激活PPARγ可以導致脂肪細胞分化的增加，在有些脂肪組織中能夠提高脂肪細胞增大的能力。已有研究顯示，TZDs的抗糖尿病作用很大一部分源于它們促進健康脂肪組織擴增的能力。不過，由于某些TZDs的臨床副作用，它們的應用并沒有得到推廣。

作者指出，對脂肪祖細胞調(diào)節(jié)、脂肪細胞、免疫細胞和脂肪組織中其它細胞的更為深入的理解，可能幫助發(fā)現(xiàn)促進對代謝有益的組織重塑的新靶點。比如，可能通過影響有益的脂肪祖細胞分化，在促進脂肪細胞生成的同時，降低脂肪細胞的體積變大，脂肪纖維化和炎癥。另外，提高產(chǎn)熱脂肪組織的豐度和活性也是一個有希望的策略，它能夠提高能量消耗，從而同時對抗代謝疾病和肥胖癥。

參考資料：

[1] Sakers et al., (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.016

[2] When it comes to obesity, the problem isn’t an excess of fat but its loss of function, researchers argue. Retrieved February 14, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/941510

[3] McNeill et al., (2021). Human brown adipose tissue as a therapeutic target: warming up or cooling down? European Journal of Endocrinology, https://doi.org/10.1530/EJE-20-1439

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網(wǎng)址: 《細胞》綜述：胖子容易生病是因為脂肪多么？問題沒有那么簡單 http://m.u1s5d6.cn/newsview776645.html