撰文 | nagashi
編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

肥胖和代謝綜合征在世界范圍內(nèi)迅速增長，導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。與現(xiàn)在正在全球范圍內(nèi)大流行的新冠肺炎相比，肥胖導(dǎo)致的死亡人數(shù)要更多。因此，制定肥胖及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療策略非常重要。

人類主要有兩類脂肪：白色脂肪（WAT）和褐色脂肪（BAT），白色脂肪負(fù)責(zé)儲存能量，褐色脂肪負(fù)責(zé)產(chǎn)熱耗能。褐色脂肪細(xì)胞產(chǎn)能的過程可以降低血液中過多的葡萄糖和脂質(zhì)水平，這些水平與代謝性疾?。ㄈ缣悄虿。┯嘘P(guān)。

肥胖的人，體內(nèi)白色脂肪過多，而褐色脂肪太少，那么，增加褐色脂肪數(shù)量，加快產(chǎn)色耗能，是不是就可以快速減肥，治療肥胖相關(guān)的代謝綜合征了呢？

2020年8月，Science 雜志子刊 Science Translational Medicine 雜志發(fā)表了哈佛醫(yī)學(xué)院曾玉華團(tuán)隊一項題為：CRISPR-engineered human brown-like adipocytes prevent diet-induced obesity and ameliorate metabolic syndrome in mice 的研究成果。

該研究使用了基于CRISPR基因編輯系統(tǒng)的dCas9，增強(qiáng)了名為  UCP1   的基因表達(dá)， 從而 使白色脂肪祖細(xì)胞發(fā)展為褐色脂肪樣細(xì)胞 。使用該方法改造而來的人褐色脂肪樣細(xì)胞可預(yù)防飲食引起的肥胖癥并改善小鼠代謝綜合征 。褐色脂肪 （BAT）的活化會增加能量消耗，并且其活性與體重指數(shù)和脂肪量成反比，這使褐色脂肪成為抗肥胖療法的誘人靶標(biāo)。而褐色脂肪由于其獨(dú)特的解偶聯(lián)蛋白1 （ UCP1 ） 的表達(dá)而產(chǎn)生熱量。在成年人中， 白色脂肪 （WAT）遍布全身，并位于淺層脂肪墊上。但是 褐色脂肪 （BAT）則存在于深層脂肪墊，且分布區(qū)域較少。考慮到其豐富性和分布位置，白色脂肪更容易獲得和操縱。因此， 誘導(dǎo)白色脂肪往褐色脂肪發(fā)展，可能具有預(yù)防或治療肥胖癥和與肥胖相關(guān)的代謝疾病的巨大潛力。褐色脂肪組織（左）和白色脂肪組織（右）
之前的研究已經(jīng)清楚地證明了在動物中異位過表達(dá) UCP1 具有抗肥胖作用。但尚不清楚通過激活內(nèi)源性 UCP1 基因能否在人類中重現(xiàn)這些作用。近年來，CRISPR基因編輯技術(shù)快速發(fā)展，為人類編輯和調(diào)控基因表達(dá)提供了最便捷、最高效的工具。其中，dCas9-SAM系統(tǒng)，使用切割活性喪失的Cas9蛋白 （dCas9） 與轉(zhuǎn)錄激活蛋白結(jié)合，能夠有效激活細(xì)胞內(nèi)源基因的表達(dá)。研究團(tuán)隊使用了dCas9-SAM系統(tǒng)激活了 人類白色脂肪細(xì)胞 的 UCP1 基因的表達(dá)，改造后的細(xì)胞稱為 HUMBLE （類人褐色脂肪細(xì)胞）， 然后將這些細(xì)胞移植到高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體內(nèi)。試驗結(jié)果表明，相比移植白色脂肪細(xì)胞的小鼠，移植HUMBLE的小鼠，體內(nèi)的白色脂肪比例明顯更低，體重也更輕，均接近直接移植褐色脂肪細(xì)胞的小鼠。
此外，移植HUMBLE細(xì)胞的小鼠對胰島素的敏感性更高，并且能夠從血液中清除葡萄糖，而這是2型糖尿病受損的兩個關(guān)鍵因素。從機(jī)制上來說，HUMBLE細(xì)胞中精氨酸/一氧化氮 （NO） 代謝的增加促進(jìn)了紅血球中S-亞硝基硫醇和亞硝酸鹽攜帶的一氧化氮（NO）的生成，從而激活了受體動物體內(nèi)的內(nèi)源性棕色脂肪并改善了葡萄糖的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。總的來說，該研究通過使用基于CRISPR的dCas9–SAM系統(tǒng)，激活內(nèi)源性 UCP1 的表達(dá)，將人類白色前脂肪細(xì)胞改造成了人類褐色脂肪樣細(xì)胞 （HUMBLE） 。證明了使用CRISPR基因編輯技術(shù)改造人類白色脂肪細(xì)胞，使其顯示褐色脂肪樣細(xì)胞表型的實(shí)用性， 為使用基因療法和細(xì)胞療法對抗肥胖癥和糖尿病等代謝性疾病提供了新的機(jī)會。曾玉華 教授表示，使用細(xì)胞療法或基因療法來治療肥胖或2型糖尿病等代謝疾病，曾經(jīng)只在科幻小說中存在。但是現(xiàn)在，CRISPR基因編輯技術(shù)等科學(xué)進(jìn)步，將幫助人類改善肥胖癥和糖尿病患者的新陳代謝、體重、生活質(zhì)量和整體健康狀況。論文鏈接： https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaaz8664

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網(wǎng)址: CRISPR基因編輯對肥胖下手了，改造白色脂肪細(xì)胞，治療肥胖和糖尿病 http://m.u1s5d6.cn/newsview312769.html