近日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員陳雁團隊在Diabetes上在線發(fā)表題為Lactate is a key mediator that links obesity to insulin resistance via modulating cytokine production from adipose tissue的研究論文。肥胖導致的胰島素抵抗是2型糖尿病的一個最主要特征，但其機制有待進一步闡明。該工作深入研究了脂肪組織的乳酸代謝，通過敲除或抑制脂肪的乳酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1的小鼠和細胞模型，發(fā)現(xiàn)乳酸是影響肥胖導致的胰島素抵抗的重要分子，提示調(diào)控乳酸代謝可能是潛在的糖尿病治療靶點。 

　　乳酸是糖酵解產(chǎn)生的終產(chǎn)物，是體內(nèi)常見的代謝中間產(chǎn)物，同時也被認為是參與調(diào)控多種細胞功能的信號小分子。近年來的一些研究還揭示了乳酸是體內(nèi)重要的能量載體，認為循環(huán)中的乳酸是體內(nèi)大多數(shù)器官代謝的首選能量來源。脂肪組織承擔了機體靜息狀態(tài)下50%以上的乳酸產(chǎn)生，并且乳酸也被發(fā)現(xiàn)能夠調(diào)節(jié)脂肪組織中的脂肪分解和產(chǎn)熱等過程。肥胖過程中由于脂肪組織缺氧信號的激活，脂肪組織會產(chǎn)生更高水平的乳酸。但是，現(xiàn)有研究對肥胖過程中脂肪組織的乳酸積累發(fā)揮了什么功能所知甚少。

　　該研究團隊對脂肪細胞高表達的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1進行研究，這是體內(nèi)最主要的乳酸轉(zhuǎn)運蛋白。通過構(gòu)建了脂肪組織特異性敲除MCT1的小鼠以及利用細胞水平上的研究，發(fā)現(xiàn)脂肪組織中MCT1主要介導細胞乳酸的外排。敲除MCT1的小鼠在高脂飲食誘導的肥胖模型中不會顯著影響體重，但是小鼠發(fā)生了更嚴重的胰島素抵抗。對該表型進一步的研究發(fā)現(xiàn)，敲除MCT1會導致脂肪組織的促炎巨噬細胞的浸潤增加，最終導致肥胖小鼠發(fā)生嚴重的系統(tǒng)性炎癥。分子機制研究發(fā)現(xiàn)，MCT1敲除導致脂肪細胞中乳酸累積增加，脂肪細胞的凋亡信號被激活，并影響到脂肪細胞分泌的炎性細胞因子。分泌的炎癥因子募集了巨噬細胞并通過巨噬細胞進一步放大了炎癥信號，最終加重全身的胰島素抵抗。

　　該研究揭示了肥胖過程中脂肪組織的乳酸代謝是聯(lián)系肥胖和胰島素抵抗的關(guān)鍵分子，為該領(lǐng)域研究提供了新思路，提示若通過干預脂肪組織的乳酸代謝，或許可以阻止肥胖帶來的糖尿病，實現(xiàn)“胖而健康”。

乳酸對肥胖導致胰島素抵抗的影響

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