2型糖尿?。═2D）是21世紀(jì)增長(zhǎng)最快的全球衛(wèi)生事件之一，至2021年全球成年糖尿病患者人數(shù)達(dá)到5.37億，且患病率以驚人的速度持續(xù)增長(zhǎng)，到2045年這一數(shù)字將達(dá)到7.83億【1】。遺傳、年齡等不可改變的因素在T2D的發(fā)病機(jī)制中產(chǎn)生部分影響。飲食等可干預(yù)的生活方式因素對(duì)糖尿病發(fā)生起著不可忽視的作用【2】。已知高脂、高糖導(dǎo)致T2D的發(fā)生，蛋白質(zhì)一般認(rèn)為是“健康”食物。很多氨基酸被作為營(yíng)養(yǎng)增強(qiáng)劑，含苯丙氨酸的二肽阿斯巴甜（代糖）也以“零卡”的旗號(hào)加入到可樂等飲料，試圖通過降低糖的攝取防止T2D的發(fā)生。然而，眾多研究發(fā)現(xiàn)代糖飲料可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘發(fā)T2D癥狀，但機(jī)理不明。

但是，已有研究表明，紅肉等高蛋白飲食與T2D的發(fā)病率升高顯著相關(guān)【3】。作為脂肪最主要成分的脂肪酸已被證明通過各種機(jī)制抑制胰島素信號(hào)和葡萄糖攝取【4】，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗和T2D。而氨基酸在調(diào)節(jié)胰島素和葡萄糖攝取方面的作用尚不清楚。關(guān)于中國、日本和歐洲人群的流調(diào)顯示芳香族、和支鏈氨基酸的上調(diào)與未來糖尿病的發(fā)生高度相關(guān)【5-7】，但氨基酸水平失調(diào)是T2D的原因還是結(jié)果仍待探索。

2022年7月25日，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院/代謝與整合生物學(xué)研究院趙世民教授和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐薇研究員團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)表了題為Phenylalanine Impairs Insulin Signaling and Inhibits Glucose Uptake Through Modification of IRβ的研究文章，報(bào)道了苯丙氨酸通過修飾IRβ致胰島素抵抗的分子機(jī)制，并尋找到小分子抑制劑證實(shí)抑制這一修飾在激活胰島素信號(hào)通路和干預(yù)二型糖尿病進(jìn)程中的重要作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)用添加芳香族氨基酸之一的苯丙氨酸（Phenylalanine，Phe）的飲食喂養(yǎng)小鼠，會(huì)顯著誘導(dǎo)胰島素抵抗和T2D的表型。同時(shí)，富含人工甜味劑阿斯巴甜（Aspartate，APM）飲食飼喂的小鼠也被發(fā)現(xiàn)類似的表型，阿斯巴甜在體內(nèi)會(huì)分解為苯丙氨酸和天冬氨酸。胰島素信號(hào)通路受損是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要原因，研究人員發(fā)現(xiàn)外源添加Phe會(huì)直接抑制細(xì)胞內(nèi)的胰島素信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)以及葡萄糖吸收。那么作為代謝物Phe抑制胰島素信號(hào)的機(jī)制是什么呢？

該團(tuán)隊(duì)之前的研究發(fā)現(xiàn)，氨基酸可修飾到靶蛋白的賴氨酸ε-氨基上形成氨基酰化修飾，而對(duì)應(yīng)的氨酰-tRNA合成酶是氨基酸信號(hào)的感知蛋白。研究者發(fā)現(xiàn)苯丙氨酰tRNA合成酶（Phenylalanyl-tRNA Synthetase，F(xiàn)ARS）也顯著抑制細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和葡萄糖攝取，F(xiàn)ARS過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。機(jī)制研究表明，F(xiàn)ARS將Phe催化修飾到胰島素信號(hào)通路最上游蛋白胰島素受體β（Insulin Receptor β，IRβ）的1057和1079位賴氨酸上，形成苯丙氨?；揎棧‵-IRK1057、F-IRK1079），并抑制其激酶活性，損傷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘發(fā)胰島素抵抗。研究還鑒定到SIRT1是IRβ的去苯丙氨?；揎椕福种菩揎椝讲⒓せ钜葝u素信號(hào)。

研究者進(jìn)一步在臨床樣本中驗(yàn)證了這一機(jī)制，證實(shí)Phe與F-IRK1057、F-IRK1079水平升高與人類T2D的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而SIRT1蛋白水平則與之負(fù)相關(guān)。最后，研究者尋找到一小分子作為Phe結(jié)構(gòu)類似物，可顯著抑制F-IRK1057、F-IRK1079水平并恢復(fù)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，小分子抑制劑添加在飲食中干預(yù)hFARSA轉(zhuǎn)基因和db/db小鼠模型可有效逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。

綜上，這一工作通過闡釋苯丙氨酸修飾促二型糖尿病發(fā)生的具體分子機(jī)制，提出Phenylalanylation與已報(bào)道過的Phosphorylation、Myristylation、OGlcNAc-ylation等，作為營(yíng)養(yǎng)過剩情況下細(xì)胞的另一種生化反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)氨基酸豐富時(shí)提供了抑制過量攝取葡萄糖的保護(hù)機(jī)制。研究首次揭示了氨基酸代謝失調(diào)也是T2D的致病風(fēng)險(xiǎn)因子，為干預(yù)二型糖尿病的進(jìn)程提供了新靶點(diǎn)和策略；同時(shí)，提示長(zhǎng)期過度使用代糖添加劑對(duì)T2D發(fā)生有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)大眾健康飲食具有指導(dǎo)意義。

趙世民課題組博士畢業(yè)生周倩（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院助理研究員）和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科主治醫(yī)師孫婉婉為該論文的共同第一作者；趙世民教授和徐薇研究員為該論文的共同通訊作者。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-32000-0

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網(wǎng)址: 趙世民團(tuán)隊(duì)揭示氨基酸代謝失調(diào)促胰島素抵抗的分子機(jī)制 http://m.u1s5d6.cn/newsview731029.html